禽流感病毒H7N9是一種人畜共患禽流感病毒（IAV），它很少蔓延到人類體內，但一旦發生，死亡率就超過30%，遠超嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。職業家禽飼養者是H7N9的高風險感染者，但僅占所有病例的7%，且尚未觀察到H7N9在人類之間的持續傳播，說明宿主基因在病毒易感性中起著重要作用。
中山大學公共衛生學院的舒躍龍團隊對此展開了研究，采用病例對照研究方法，共納入217例H7N9禽流感確診病例和116例與確診病例具有流行病學關聯的職業暴露人群對照，通過全基因組測序和基因關聯分析，發現人MX1基因稀有變異可能增加人感染H7N9禽流感病毒風險。這一重大突破近日發表在Science期刊上。
抗粘液病毒基因（Myxovirus resistant, Mx）是較早發現的干擾素誘導的抗病毒基因之一，人MX1基因可編碼人抗黏液病毒蛋白A(Human myxovirus resistance protein A, MxA)，MxA蛋白屬于動態蛋白超家族的一類大分子GTPase，對多種RNA病毒和DNA病毒具有抗病毒作用，包括甲型流感病毒和乙型肝炎病毒等。
研究團隊在H7N9禽流感病例中共發現了17個MX1稀有變異。體外感染實驗和流感聚合酶活性檢測表明，其中14個變異會影響蛋白功能，而且這14個攜帶突變的MxA蛋白不僅失去對H7N9禽流感病毒的抑制作用，也失去對H7N7和H5N1禽流感病毒的抑制作用，同時也失去對pdmH1N1流感的抑制作用。因此，當暴露在高病毒載量下，具有這種遺傳脆弱性的個體可能成為傳播新流感病毒亞型的嚴峻考驗。
針對217例H7N9禽流感確診病例的測序結果顯示，H7N9病例攜帶的MX1稀有突變全部為雜合突變，而MxA的抗病毒活性需要寡聚才能發揮。因此，作者推測，失活的MxA變種可能對協同表達的WT MxA發揮主導負作用。
免疫共沉淀分析證實，所有失活性的MxA錯義變體均與WT MxA發生物理相互作用。將突變p.M527D被引入選定的MxA變種中，以禁用其寡聚能力，發現這些單體變異不能與WT MxA結合，也不再干擾WT MxA的抗病毒活性。由此可知，非活性MxA錯義變異雜合攜帶者由于形成非功能性MxA雜寡聚體，在表型上具有MxA缺陷。在這17個MX1稀有突變中有12個失去抗病毒活性，同時對野生型MxA的抗病毒功能具有顯性負效應。
這項研究發現了MX1基因稀有變異可以增加人感染禽流感病毒的風險。這一結果解釋了在相同暴露條件下，只有少數人會感染H7N9禽流感病毒這一 流行病學現象。同時MX1變異均為稀有變異，在人群中的變異頻率小于0.5%，間接提示H7N9禽流感病毒目前導致流感大流行的風險較低。
這項研究為基于MX1的抗病毒防御在控制人類人畜共患病IAV動物感染中的關鍵作用提供了遺傳證據。同時也為高危人群監測提供了科學依據，進一步推動傳染病精準防控。
