摘要：研究人員描述了一種提高基于mrna的治療效率的新機制。
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所（IIMCB）的研究人員描述了一種提高基于mRNA的治療效率的新機制。研究結(jié)果將有助于開發(fā)針對癌癥和傳染病的新療法。科學實驗是在IIMCB進行的，但華沙大學物理系和生物系、華沙醫(yī)科大學以及波蘭科學院生物化學和生物物理研究所的合作者也作出了重要貢獻。
“mRNA疫苗在控制大流行的傳播方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，mRNA本身是一種異常不穩(wěn)定的分子。這不會影響治療的安全性，但會限制其有效性——例如，縮短作用時間。在mRNA的穩(wěn)定性中，一個特別重要的作用是由其所謂的poly(A) tail發(fā)揮的。在我們的研究中，我們檢查了這些局限性，”來自華沙國際分子和細胞生物學研究所RNA生物學實驗室ERA主席小組的Andrzej Dziembowski教授說，他是該研究的主要作者之一。
圖1 TENT5A的再腺苷酸化增強SARS-CoV-2 mRNA疫苗的療效他的團隊分析了在大流行期間廣泛使用的抗COVID-19疫苗Comirnaty和Spikevax。兩者的運作方式相似：它們含有mRNA分子，攜帶產(chǎn)生S蛋白的指令，S蛋白存在于SARS-CoV-2冠狀病毒表面。
“疫苗中存在的mRNA就像我們細胞中的天然mRNA一樣起作用。肌肉注射后，疫苗的mRNA到達免疫細胞，產(chǎn)生S蛋白。我們的身體學會了識別它。因此，如果我們以后遇到真正的病毒，我們的生物體將做好反應(yīng)和預(yù)防疾病的準備，”IIMCB和華沙大學的Seweryn Mroczek博士說。
正如研究人員解釋的那樣，每個mRNA分子的末端都有一個poly(a)尾巴。它對mRNA的穩(wěn)定性和有效的蛋白質(zhì)生產(chǎn)至關(guān)重要。“我們決定仔細觀察這些尾巴，我們想了解poly(A)尾巴在疫苗作用過程中是如何變化的，”Seweryn Mroczek博士總結(jié)道。
研究人員使用了稱為納米孔測序的現(xiàn)代技術(shù)，該技術(shù)允許直接讀取疫苗mRNA分子的序列，包括poly(A)尾部。
“我們創(chuàng)建了專門的軟件來分析來自治療性mRNA分子的測序數(shù)據(jù)，重點關(guān)注聚(A)尾部代謝，”Andrzej Dziembowski教授研究小組的paweowkrawczyk博士補充說，他負責計算方法。
TENT5A - mRNA的時間機器
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所的一組波蘭研究人員與來自奧霍塔校區(qū)其他研究單位的科學家合作。這個位于華沙的科學中心擁有波蘭一些最著名的研究機構(gòu)和學術(shù)機構(gòu)。該團隊是世界上第一個描述酶TENT5A在延長治療性mRNA分子的前述多聚(A)尾部中的關(guān)鍵作用的團隊。到目前為止，人們認為mRNA治療藥物的聚(A)尾只能縮短。延長它就像翻轉(zhuǎn)沙漏一樣——它‘贏得’了額外的時間，讓mRNA在細胞中發(fā)揮更長的作用”。
TENT5A酶自然存在于我們身體的某些細胞中。它的作用是為mRNA的poly(A)尾部添加構(gòu)建塊。
Krawczyk博士解釋說：“我們已經(jīng)證明，TENT5A使mRNA分子更穩(wěn)定，能夠更持久、更有效地產(chǎn)生抗原——觸發(fā)人體免疫反應(yīng)的物質(zhì)。”
“迄今為止，人們對TENT5A酶穩(wěn)定mRNA分子的機制知之甚少，但它是普遍存在的。它具有巨大的醫(yī)學潛力，因為目前正在對mRNA作為治療藥物的各種應(yīng)用進行廣泛的研究，”Dziembowski教授補充說。
圖2 mRNA-1273的DRS揭示了模型細胞系中CCR4-NOT介導(dǎo)的poly（A）尾部動力學
巨噬細胞——疫苗有效性的關(guān)鍵
這項研究還使研究人員了解了哪種類型的細胞在mRNA疫苗的作用中起著最重要的作用。科學家已經(jīng)證明這些是巨噬細胞。這些免疫細胞負責捕獲和中和“入侵者”。注射疫苗后，巨噬細胞遷移到注射部位，吸收特殊脂質(zhì)分子攜帶的mRNA，隨后產(chǎn)生其中編碼的抗原。
IIMCB RNA生物學實驗室的Seweryn Mroczek博士說：“在我們研究的早期階段，我們已經(jīng)觀察到巨噬細胞中的聚(A)尾是延長的，但當時我們并沒有意識到這些細胞有多重要。在研究過程中，我們證明巨噬細胞中缺乏TENT5A會降低疫苗的效力，”Mroczek博士總結(jié)道。
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所的研究人員強調(diào)，盡管在《自然》雜志上描述了突破性的發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于mRNA代謝的知識仍然需要更深入的了解。Andrzej Dziembowski教授說：“在波蘭科學基金資助的虛擬研究所的未來研究中，我們計劃利用我們的發(fā)現(xiàn)開發(fā)改進的基于mrna的藥物。”
正如IIMCB的研究人員所強調(diào)的那樣，如果沒有所有團隊成員的奉獻精神和技能，這篇論文就不可能發(fā)表在《自然》雜志上。科學實驗是在IIMCB進行的，但華沙大學、華沙醫(yī)科大學和波蘭科學院生物化學和生物物理研究所的合作者也做出了重要貢獻。
這是21世紀第一本這樣的論文
《自然》被認為是世界上最負盛名的科學雜志。它也是最古老的學校之一，成立于1869年。該期刊在多學科出版物中具有最高的影響因子。
“我們在《自然》上發(fā)表文章的道路漫長而充滿挑戰(zhàn)。我們在大流行期間，即2021年年中開始了該項目的工作。在2022年12月提交第一版文章后，我們多次被要求提供額外的數(shù)據(jù)并修改稿件。我們特別自豪的是，這是21世紀由波蘭科學機構(gòu)獨家開發(fā)的生命科學領(lǐng)域的第一篇發(fā)表在《自然》雜志上的文章，”Andrzej Dziembowski教授回憶道。
研究結(jié)果還激發(fā)了一個創(chuàng)新教育項目的創(chuàng)建。在2025/2026學年，華沙大學醫(yī)學院將推出一個新的碩士學位課程——生物治療學。國際分子和細胞生物學研究所是該項目的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。它將培養(yǎng)未來的生物技術(shù)、生物藥物和基于mrna的治療方面的專業(yè)人員。
參考資料
[1] Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines
摘要：研究人員描述了一種提高基于mrna的治療效率的新機制。
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所（IIMCB）的研究人員描述了一種提高基于mRNA的治療效率的新機制。研究結(jié)果將有助于開發(fā)針對癌癥和傳染病的新療法。科學實驗是在IIMCB進行的，但華沙大學物理系和生物系、華沙醫(yī)科大學以及波蘭科學院生物化學和生物物理研究所的合作者也作出了重要貢獻。
“mRNA疫苗在控制大流行的傳播方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，mRNA本身是一種異常不穩(wěn)定的分子。這不會影響治療的安全性，但會限制其有效性——例如，縮短作用時間。在mRNA的穩(wěn)定性中，一個特別重要的作用是由其所謂的poly(A) tail發(fā)揮的。在我們的研究中，我們檢查了這些局限性，”來自華沙國際分子和細胞生物學研究所RNA生物學實驗室ERA主席小組的Andrzej Dziembowski教授說，他是該研究的主要作者之一。
圖1 TENT5A的再腺苷酸化增強SARS-CoV-2 mRNA疫苗的療效他的團隊分析了在大流行期間廣泛使用的抗COVID-19疫苗Comirnaty和Spikevax。兩者的運作方式相似：它們含有mRNA分子，攜帶產(chǎn)生S蛋白的指令，S蛋白存在于SARS-CoV-2冠狀病毒表面。
“疫苗中存在的mRNA就像我們細胞中的天然mRNA一樣起作用。肌肉注射后，疫苗的mRNA到達免疫細胞，產(chǎn)生S蛋白。我們的身體學會了識別它。因此，如果我們以后遇到真正的病毒，我們的生物體將做好反應(yīng)和預(yù)防疾病的準備，”IIMCB和華沙大學的Seweryn Mroczek博士說。
正如研究人員解釋的那樣，每個mRNA分子的末端都有一個poly(a)尾巴。它對mRNA的穩(wěn)定性和有效的蛋白質(zhì)生產(chǎn)至關(guān)重要。“我們決定仔細觀察這些尾巴，我們想了解poly(A)尾巴在疫苗作用過程中是如何變化的，”Seweryn Mroczek博士總結(jié)道。
研究人員使用了稱為納米孔測序的現(xiàn)代技術(shù)，該技術(shù)允許直接讀取疫苗mRNA分子的序列，包括poly(A)尾部。
“我們創(chuàng)建了專門的軟件來分析來自治療性mRNA分子的測序數(shù)據(jù)，重點關(guān)注聚(A)尾部代謝，”Andrzej Dziembowski教授研究小組的paweowkrawczyk博士補充說，他負責計算方法。
TENT5A - mRNA的時間機器
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所的一組波蘭研究人員與來自奧霍塔校區(qū)其他研究單位的科學家合作。這個位于華沙的科學中心擁有波蘭一些最著名的研究機構(gòu)和學術(shù)機構(gòu)。該團隊是世界上第一個描述酶TENT5A在延長治療性mRNA分子的前述多聚(A)尾部中的關(guān)鍵作用的團隊。到目前為止，人們認為mRNA治療藥物的聚(A)尾只能縮短。延長它就像翻轉(zhuǎn)沙漏一樣——它‘贏得’了額外的時間，讓mRNA在細胞中發(fā)揮更長的作用”。
TENT5A酶自然存在于我們身體的某些細胞中。它的作用是為mRNA的poly(A)尾部添加構(gòu)建塊。
Krawczyk博士解釋說：“我們已經(jīng)證明，TENT5A使mRNA分子更穩(wěn)定，能夠更持久、更有效地產(chǎn)生抗原——觸發(fā)人體免疫反應(yīng)的物質(zhì)。”
“迄今為止，人們對TENT5A酶穩(wěn)定mRNA分子的機制知之甚少，但它是普遍存在的。它具有巨大的醫(yī)學潛力，因為目前正在對mRNA作為治療藥物的各種應(yīng)用進行廣泛的研究，”Dziembowski教授補充說。
圖2 mRNA-1273的DRS揭示了模型細胞系中CCR4-NOT介導(dǎo)的poly（A）尾部動力學
巨噬細胞——疫苗有效性的關(guān)鍵
這項研究還使研究人員了解了哪種類型的細胞在mRNA疫苗的作用中起著最重要的作用。科學家已經(jīng)證明這些是巨噬細胞。這些免疫細胞負責捕獲和中和“入侵者”。注射疫苗后，巨噬細胞遷移到注射部位，吸收特殊脂質(zhì)分子攜帶的mRNA，隨后產(chǎn)生其中編碼的抗原。
IIMCB RNA生物學實驗室的Seweryn Mroczek博士說：“在我們研究的早期階段，我們已經(jīng)觀察到巨噬細胞中的聚(A)尾是延長的，但當時我們并沒有意識到這些細胞有多重要。在研究過程中，我們證明巨噬細胞中缺乏TENT5A會降低疫苗的效力，”Mroczek博士總結(jié)道。
來自華沙國際分子和細胞生物學研究所的研究人員強調(diào)，盡管在《自然》雜志上描述了突破性的發(fā)現(xiàn)，但關(guān)于mRNA代謝的知識仍然需要更深入的了解。Andrzej Dziembowski教授說：“在波蘭科學基金資助的虛擬研究所的未來研究中，我們計劃利用我們的發(fā)現(xiàn)開發(fā)改進的基于mrna的藥物。”
正如IIMCB的研究人員所強調(diào)的那樣，如果沒有所有團隊成員的奉獻精神和技能，這篇論文就不可能發(fā)表在《自然》雜志上。科學實驗是在IIMCB進行的，但華沙大學、華沙醫(yī)科大學和波蘭科學院生物化學和生物物理研究所的合作者也做出了重要貢獻。
這是21世紀第一本這樣的論文
《自然》被認為是世界上最負盛名的科學雜志。它也是最古老的學校之一，成立于1869年。該期刊在多學科出版物中具有最高的影響因子。
“我們在《自然》上發(fā)表文章的道路漫長而充滿挑戰(zhàn)。我們在大流行期間，即2021年年中開始了該項目的工作。在2022年12月提交第一版文章后，我們多次被要求提供額外的數(shù)據(jù)并修改稿件。我們特別自豪的是，這是21世紀由波蘭科學機構(gòu)獨家開發(fā)的生命科學領(lǐng)域的第一篇發(fā)表在《自然》雜志上的文章，”Andrzej Dziembowski教授回憶道。
研究結(jié)果還激發(fā)了一個創(chuàng)新教育項目的創(chuàng)建。在2025/2026學年，華沙大學醫(yī)學院將推出一個新的碩士學位課程——生物治療學。國際分子和細胞生物學研究所是該項目的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。它將培養(yǎng)未來的生物技術(shù)、生物藥物和基于mrna的治療方面的專業(yè)人員。
參考資料
[1] Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines
