骨關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜的關(guān)節(jié)退行性疾病，目前，全球受到這一疾病困擾的人群已經(jīng)超過3億，患者不僅要忍受疼痛，還有致殘風(fēng)險(xiǎn)，并且該疾病目前無法治愈，因此亟需尋找新的藥物靶點(diǎn)。
近日，慕尼黑亥姆霍茲中心領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際研究小組在國際期刊《Cell》發(fā)表了題為“Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations”的研究文章，該項(xiàng)研究是迄今為止較大規(guī)模的骨關(guān)節(jié)炎研究，揭示了骨關(guān)節(jié)炎新的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，并確定了多個(gè)有前景的藥物靶點(diǎn)，為骨關(guān)節(jié)炎患者的疾病治療帶來了新希望。
研究人員針對來自9個(gè)不同群體種族的826,690人進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究薈萃分析（GWAS薈萃分析），其中共有177,517人患有骨關(guān)節(jié)炎。該研究通過定義膝關(guān)節(jié)炎、髖關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、手骨關(guān)節(jié)炎等11種骨關(guān)節(jié)炎表型，對骨關(guān)節(jié)炎遺傳風(fēng)險(xiǎn)的異同、骨關(guān)節(jié)炎遺傳成分與疼痛癥狀的關(guān)系、可用于靶向藥物開發(fā)的重要基因位點(diǎn)等問題進(jìn)行了深入研究。
在該項(xiàng)研究中，研究人員在11種骨關(guān)節(jié)炎表型中發(fā)現(xiàn)了100個(gè)獨(dú)立的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)（SNV），其中52個(gè)風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)是以前未知的，60個(gè)與不止一種關(guān)節(jié)炎表型相關(guān)。
同時(shí)，在這100個(gè)SNV中，40個(gè)SNV顯示僅僅與膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等負(fù)重關(guān)節(jié)有顯著關(guān)聯(lián)，4個(gè)SNV顯示僅僅與手骨關(guān)節(jié)、拇指關(guān)節(jié)等非負(fù)重關(guān)節(jié)有顯著關(guān)聯(lián)，42個(gè)SNV則與負(fù)重和非負(fù)重關(guān)節(jié)均顯示出很強(qiáng)的顯著關(guān)聯(lián)。例如，rs3771501 ( TGFA )、rs3993110 ( TEAD1/DKK3 )、rs72979233 ( CHRDL 2) 和 rs7967762 ( PFKM / WNT10B )等SNV與多種骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)，它們或許會成為骨關(guān)節(jié)炎藥物開發(fā)的主要候選靶點(diǎn)。
除了揭示骨關(guān)節(jié)炎新的風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)之外，該項(xiàng)研究還闡明了骨關(guān)節(jié)炎與疼痛癥狀的遺傳關(guān)系。盡管之前未曾有研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的遺傳決定因素，但是這項(xiàng)新研究卻指出，骨關(guān)節(jié)炎與坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、頭痛和其他背痛表型之間存在高度相關(guān)性，例如，脊柱關(guān)節(jié)炎與背痛 、行走時(shí)的腿痛、膝蓋疼痛、髖部疼痛、背痛以及肩頸疼痛顯示了強(qiáng)相關(guān)性，這也從側(cè)面證明，一些已被發(fā)現(xiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)與骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀相關(guān)。
在進(jìn)一步試驗(yàn)中，研究人員還對新發(fā)現(xiàn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)是否能夠成為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的對比與判別。
先前的研究表明，共有205個(gè)基因存在于可成藥數(shù)據(jù)庫中，除了71個(gè)已成為獲批藥物和臨床開發(fā)藥物的靶點(diǎn)外，還有20個(gè)基因被列為一級候選靶點(diǎn)，而在這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)中，有7個(gè)與數(shù)據(jù)庫中一級候選靶點(diǎn)對應(yīng)，分別是CHST3，VDR , TNFSF11 , IGF1R、NR3C1、CHRM2和NOS3 。這些位點(diǎn)將從軟骨內(nèi)通路、骨骼發(fā)育途徑等信號通路入手，為治療骨關(guān)節(jié)炎帶來新的靶向治療。
總之，這項(xiàng)研究報(bào)告提供了詳細(xì)的生物遺傳學(xué)見解，加深了人類對骨關(guān)節(jié)炎遺傳病因的理解，不僅為骨關(guān)節(jié)炎潛在療法提供了大量證據(jù)支持，還為開發(fā)或重新定向骨關(guān)節(jié)炎干預(yù)療法提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。希望此項(xiàng)研究成果能夠助力藥物開發(fā)，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎患者生活的改善。
