摘要：研究人員對(duì)1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的基因。
結(jié)直腸癌對(duì)于很多人來說并不陌生，它就像一個(gè)沉默的殺手，威脅著越來越多人的健康。全球每年新增病例約190萬(wàn)，發(fā)病率居所有癌癥第三位，更可怕的是，約20%的患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，死亡率高居各類癌癥第二位！
面對(duì)如此嚴(yán)峻的形勢(shì)，科學(xué)家們從未停止探索。近日，瑞典烏普薩拉大學(xué)聯(lián)合華大生命科學(xué)研究院、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院對(duì)1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的基因，并識(shí)別了結(jié)直腸癌關(guān)鍵預(yù)后因子，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療及預(yù)后都提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，相關(guān)研究于8月7日發(fā)表于全球頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。值得一提的是，這也是目前全球最大的結(jié)直腸癌多組學(xué)研究。
圖1 結(jié)直腸癌預(yù)后基因組與轉(zhuǎn)錄組特征基因信息+臨床數(shù)據(jù)，雙劍合璧破解“癌癥密碼”
本研究基于華大智造DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)，對(duì)瑞典知名癌癥樣本與數(shù)據(jù)庫(kù)U-CAN隊(duì)列中的1063例結(jié)直腸癌樣本（包括782例結(jié)腸癌和281例直腸癌，其中，21%（223例）為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤（結(jié)直腸癌中的一種特定類型））進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，鑒定得到了96個(gè)顯著突變基因，其中，有24個(gè)為新發(fā)現(xiàn)的潛在驅(qū)動(dòng)基因，而與WNT, EGFR和TGF-β通路相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因與結(jié)直腸癌生存顯著相關(guān)。
不止如此，研究人員還利用突變時(shí)序分析，推導(dǎo)出了9個(gè)與癌癥發(fā)生早期事件相關(guān)的驅(qū)動(dòng)突變基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2, TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9），和更傾向于在癌癥發(fā)生的后期階段出現(xiàn)的突變基因TRPS1, GNAS和CEP170。這些發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌的早期檢測(cè)和靶向治療的開發(fā)提供了臨床研究策略，并揭示了與腫瘤后期侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要分子變化。
本次分析的結(jié)直腸癌樣本中，94%的病人有完整的5年臨床隨訪記錄，這也為研究人員更好地將基因數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)合，破解“癌癥密碼”提供了可能。
突破“盲區(qū)”，非編碼區(qū)也暗藏玄機(jī)
既往對(duì)結(jié)直腸癌基因相關(guān)的研究主要集中在編碼區(qū)突變，但其實(shí)非編碼區(qū)也可能會(huì)對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展造成影響。
本研究中，研究人員通過全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)在線粒體基因組和非編碼區(qū)域中也存在與疾病相關(guān)的突變，并對(duì)與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)的突變進(jìn)行了系統(tǒng)性的總結(jié)，這些突破性的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了非編碼區(qū)在結(jié)直腸癌相關(guān)研究中的空白，將進(jìn)一步推動(dòng)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的理解。
重構(gòu)預(yù)后分型，推動(dòng)個(gè)性化診療
隨后，分析團(tuán)隊(duì)利用同一腫瘤樣本的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，驗(yàn)證了無(wú)論是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤，其抑癌基因APC，PTEN和TP53上的突變均導(dǎo)致基因表達(dá)降低，從而更容易患癌。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)基于腫瘤基因表達(dá)差異，將結(jié)直腸癌預(yù)后分為了5個(gè)預(yù)后亞型CRPS，相較于結(jié)直腸癌經(jīng)典的共識(shí)分子分型CMS，本研究構(gòu)建的CRPS能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。
例如，在經(jīng)典的CMS分型中，CMS4（其中一種分型）被普遍認(rèn)為是預(yù)后較差的腫瘤，但在本研究新構(gòu)建的CRPS分型系統(tǒng)中，部分CMS4型腫瘤實(shí)際上被判定為預(yù)后較好的CRPS2型，這些結(jié)果提示整合基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分子分型，能得到更精細(xì)準(zhǔn)確的患者預(yù)后分層，對(duì)優(yōu)化臨床腫瘤分型，指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療具有重要意義。
圖2 通過對(duì)1,063例結(jié)直腸癌基因組進(jìn)行的體細(xì)胞突變分析，鑒定出96個(gè)驅(qū)動(dòng)基因
文章通訊作者、烏普薩拉大學(xué)的Tobias Sj?blom教授表示：“這項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了迄今為止最大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組和轉(zhuǎn)錄組的綜合分析，并將分子層面的發(fā)現(xiàn)與高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，從而識(shí)別關(guān)鍵預(yù)后因子，這使這項(xiàng)研究有別于其他絕大多數(shù)癌癥基因組學(xué)的研究。U-CAN大規(guī)模的臨床患者隊(duì)列與華大杰出的測(cè)序及數(shù)據(jù)分析能力相結(jié)合，對(duì)于本項(xiàng)目的成功至關(guān)重要，我們期待未來能在這一科學(xué)領(lǐng)域與華大持續(xù)合作?！?/div>圖1 結(jié)直腸癌預(yù)后基因組與轉(zhuǎn)錄組特征
圖2 通過對(duì)1,063例結(jié)直腸癌基因組進(jìn)行的體細(xì)胞突變分析，鑒定出96個(gè)驅(qū)動(dòng)基因
文章共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院林從博士表示：“此次通過將華大先進(jìn)的基因組學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析資源應(yīng)用于大規(guī)模結(jié)直腸癌人群，不僅發(fā)現(xiàn)多種突變事件對(duì)預(yù)后的顯著預(yù)測(cè)效應(yīng)，新構(gòu)建的表達(dá)譜精細(xì)分型也將在未來指導(dǎo)結(jié)直腸癌個(gè)體化診療中發(fā)揮重要作用。期望未來能更加系統(tǒng)深入地解析不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，利用華大前沿技術(shù)探索開發(fā)更具臨床應(yīng)用價(jià)值的標(biāo)志物，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的早診早治?！?/div>
文章共同第一作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院李甫強(qiáng)表示：“大隊(duì)列的深入研究離不開技術(shù)的輔助。得益于國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀高質(zhì)量的數(shù)據(jù)生產(chǎn)能力和成本優(yōu)勢(shì)，才可能支撐針對(duì)疾病隊(duì)列如此大規(guī)模的多組學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)出。未來，集合規(guī)化、標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化、信息化、智能化、規(guī)模化為一體的多組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，將賦能大規(guī)?；蚪M科研合作項(xiàng)目，助力大人群大數(shù)據(jù)的研究與應(yīng)用。”
作為全球領(lǐng)先的生命科學(xué)前沿機(jī)構(gòu)，華大一直致力于推動(dòng)基因科技普惠民生，已在中國(guó)多個(gè)城市開展消化道腫瘤民生篩查項(xiàng)目，其中哈爾濱市消化系統(tǒng)腫瘤和“四高”檢測(cè)項(xiàng)目由哈爾濱市政府聯(lián)合華大共同開展，是哈爾濱市十大民生項(xiàng)目之一，項(xiàng)目第一期通過華大基因的糞便DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)，為80萬(wàn)適檢人群（45-64周歲哈爾濱市常住居民）評(píng)估患結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，是全球率先開展的“從民生切入的大規(guī)模精準(zhǔn)公共衛(wèi)生項(xiàng)目”，依托華大智惠未來實(shí)驗(yàn)室13311i的工程化范式，助力“健康中國(guó)”目標(biāo)的更早實(shí)現(xiàn)。
烏普薩拉大學(xué)Tobias Sj?blom、Bengt Glimelius教授、華大基因林從博士和吳逵研究員為文章共同通訊作者；烏普薩拉大學(xué)Luís Nunes、華大基因李甫強(qiáng)、吳美珍和羅甜為文章共同第一作者。
參考資料
[1] Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
摘要：研究人員對(duì)1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的基因。
結(jié)直腸癌對(duì)于很多人來說并不陌生，它就像一個(gè)沉默的殺手，威脅著越來越多人的健康。全球每年新增病例約190萬(wàn)，發(fā)病率居所有癌癥第三位，更可怕的是，約20%的患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，死亡率高居各類癌癥第二位！
面對(duì)如此嚴(yán)峻的形勢(shì)，科學(xué)家們從未停止探索。近日，瑞典烏普薩拉大學(xué)聯(lián)合華大生命科學(xué)研究院、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院對(duì)1063例結(jié)直腸癌樣本進(jìn)行了全基因組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的基因，并識(shí)別了結(jié)直腸癌關(guān)鍵預(yù)后因子，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、治療及預(yù)后都提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，相關(guān)研究于8月7日發(fā)表于全球頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。值得一提的是，這也是目前全球最大的結(jié)直腸癌多組學(xué)研究。
圖1 結(jié)直腸癌預(yù)后基因組與轉(zhuǎn)錄組特征基因信息+臨床數(shù)據(jù)，雙劍合璧破解“癌癥密碼”
本研究基于華大智造DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)，對(duì)瑞典知名癌癥樣本與數(shù)據(jù)庫(kù)U-CAN隊(duì)列中的1063例結(jié)直腸癌樣本（包括782例結(jié)腸癌和281例直腸癌，其中，21%（223例）為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤（結(jié)直腸癌中的一種特定類型））進(jìn)行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，鑒定得到了96個(gè)顯著突變基因，其中，有24個(gè)為新發(fā)現(xiàn)的潛在驅(qū)動(dòng)基因，而與WNT, EGFR和TGF-β通路相關(guān)的驅(qū)動(dòng)基因與結(jié)直腸癌生存顯著相關(guān)。
不止如此，研究人員還利用突變時(shí)序分析，推導(dǎo)出了9個(gè)與癌癥發(fā)生早期事件相關(guān)的驅(qū)動(dòng)突變基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2, TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9），和更傾向于在癌癥發(fā)生的后期階段出現(xiàn)的突變基因TRPS1, GNAS和CEP170。這些發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌的早期檢測(cè)和靶向治療的開發(fā)提供了臨床研究策略，并揭示了與腫瘤后期侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要分子變化。
本次分析的結(jié)直腸癌樣本中，94%的病人有完整的5年臨床隨訪記錄，這也為研究人員更好地將基因數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)合，破解“癌癥密碼”提供了可能。
突破“盲區(qū)”，非編碼區(qū)也暗藏玄機(jī)
既往對(duì)結(jié)直腸癌基因相關(guān)的研究主要集中在編碼區(qū)突變，但其實(shí)非編碼區(qū)也可能會(huì)對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展造成影響。
本研究中，研究人員通過全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)在線粒體基因組和非編碼區(qū)域中也存在與疾病相關(guān)的突變，并對(duì)與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)的突變進(jìn)行了系統(tǒng)性的總結(jié)，這些突破性的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了非編碼區(qū)在結(jié)直腸癌相關(guān)研究中的空白，將進(jìn)一步推動(dòng)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的理解。
重構(gòu)預(yù)后分型，推動(dòng)個(gè)性化診療
隨后，分析團(tuán)隊(duì)利用同一腫瘤樣本的基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合分析，驗(yàn)證了無(wú)論是否為微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤，其抑癌基因APC，PTEN和TP53上的突變均導(dǎo)致基因表達(dá)降低，從而更容易患癌。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)基于腫瘤基因表達(dá)差異，將結(jié)直腸癌預(yù)后分為了5個(gè)預(yù)后亞型CRPS，相較于結(jié)直腸癌經(jīng)典的共識(shí)分子分型CMS，本研究構(gòu)建的CRPS能更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。
例如，在經(jīng)典的CMS分型中，CMS4（其中一種分型）被普遍認(rèn)為是預(yù)后較差的腫瘤，但在本研究新構(gòu)建的CRPS分型系統(tǒng)中，部分CMS4型腫瘤實(shí)際上被判定為預(yù)后較好的CRPS2型，這些結(jié)果提示整合基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分子分型，能得到更精細(xì)準(zhǔn)確的患者預(yù)后分層，對(duì)優(yōu)化臨床腫瘤分型，指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療具有重要意義。
圖2 通過對(duì)1,063例結(jié)直腸癌基因組進(jìn)行的體細(xì)胞突變分析，鑒定出96個(gè)驅(qū)動(dòng)基因
文章通訊作者、烏普薩拉大學(xué)的Tobias Sj?blom教授表示：“這項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了迄今為止最大規(guī)模的結(jié)直腸癌基因組和轉(zhuǎn)錄組的綜合分析，并將分子層面的發(fā)現(xiàn)與高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，從而識(shí)別關(guān)鍵預(yù)后因子，這使這項(xiàng)研究有別于其他絕大多數(shù)癌癥基因組學(xué)的研究。U-CAN大規(guī)模的臨床患者隊(duì)列與華大杰出的測(cè)序及數(shù)據(jù)分析能力相結(jié)合，對(duì)于本項(xiàng)目的成功至關(guān)重要，我們期待未來能在這一科學(xué)領(lǐng)域與華大持續(xù)合作。”
文章共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院林從博士表示：“此次通過將華大先進(jìn)的基因組學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)分析資源應(yīng)用于大規(guī)模結(jié)直腸癌人群，不僅發(fā)現(xiàn)多種突變事件對(duì)預(yù)后的顯著預(yù)測(cè)效應(yīng)，新構(gòu)建的表達(dá)譜精細(xì)分型也將在未來指導(dǎo)結(jié)直腸癌個(gè)體化診療中發(fā)揮重要作用。期望未來能更加系統(tǒng)深入地解析不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，利用華大前沿技術(shù)探索開發(fā)更具臨床應(yīng)用價(jià)值的標(biāo)志物，真正實(shí)現(xiàn)腫瘤的早診早治?！?/div>
文章共同第一作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院李甫強(qiáng)表示：“大隊(duì)列的深入研究離不開技術(shù)的輔助。得益于國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀高質(zhì)量的數(shù)據(jù)生產(chǎn)能力和成本優(yōu)勢(shì)，才可能支撐針對(duì)疾病隊(duì)列如此大規(guī)模的多組學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)出。未來，集合規(guī)化、標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化、信息化、智能化、規(guī)?；癁橐惑w的多組學(xué)技術(shù)平臺(tái)，將賦能大規(guī)?；蚪M科研合作項(xiàng)目，助力大人群大數(shù)據(jù)的研究與應(yīng)用?！?/div>
作為全球領(lǐng)先的生命科學(xué)前沿機(jī)構(gòu)，華大一直致力于推動(dòng)基因科技普惠民生，已在中國(guó)多個(gè)城市開展消化道腫瘤民生篩查項(xiàng)目，其中哈爾濱市消化系統(tǒng)腫瘤和“四高”檢測(cè)項(xiàng)目由哈爾濱市政府聯(lián)合華大共同開展，是哈爾濱市十大民生項(xiàng)目之一，項(xiàng)目第一期通過華大基因的糞便DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)，為80萬(wàn)適檢人群（45-64周歲哈爾濱市常住居民）評(píng)估患結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，是全球率先開展的“從民生切入的大規(guī)模精準(zhǔn)公共衛(wèi)生項(xiàng)目”，依托華大智惠未來實(shí)驗(yàn)室13311i的工程化范式，助力“健康中國(guó)”目標(biāo)的更早實(shí)現(xiàn)。
烏普薩拉大學(xué)Tobias Sj?blom、Bengt Glimelius教授、華大基因林從博士和吳逵研究員為文章共同通訊作者；烏普薩拉大學(xué)Luís Nunes、華大基因李甫強(qiáng)、吳美珍和羅甜為文章共同第一作者。
參考資料
[1] Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers
