摘要：mTOR蛋白在細胞生長、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據營養物質和一些生長因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質與多種疾病有關，包括癌癥，在癌癥中它的活性經常增加。
mTOR蛋白在細胞生長、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據營養物質和一些生長因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質與多種疾病有關，包括癌癥，在癌癥中它的活性經常增加。為了更好地了解其規律，來自日內瓦大學(UNIGE)的一個團隊與來自德國馬丁·路德大學(MLU)的研究人員合作 已經確定了SEA復合體的結構——一組相互依賴的蛋白質——負責控制mTOR。這種結構的發現使我們能夠更好地理解細胞是如何感知營養水平來調節它們的生長的。
圖1 研究人員確定了SEA復合體的結構
從酵母到人類，mTOR蛋白(雷帕霉素的哺乳動物靶標)是細胞生長的中心控制者。這種蛋白質對細胞環境中的各種信號做出反應，如營養和激素，并調節許多基本的細胞功能，如蛋白質和脂質合成，線粒體產生的能量和細胞結構的組織。mTOR活性的中斷是多種疾病的原因，包括糖尿病、肥胖、癲癇和各種癌癥。
同一個復合體中兩個相反的函數
大學理學院分子與細胞生物學系教授、國家化學生物學能力研究中心主任Robbie Loewith的實驗室對mTOR的調控很感興趣，特別是SEA復合物，它是營養物質的直接傳感器，控制著mTOR的活性。SEA復合體由8種蛋白質組成。SEA復合體(SEACIT)的一部分參與了mTOR活性的抑制，而另一部分(SEACAT)則參與了mTOR活性的激活。
在缺乏營養的情況下，mTOR蛋白被SEACIT亞復合體阻塞，細胞生長因此受阻。相比之下，在營養物質存在的情況下，SEACAT亞復合體被認為能夠抑制SEACIT亞復合體，從而不再能夠阻斷mTOR蛋白。中央控制器可以在細胞生長中發揮其激活作用，例如，通過刺激蛋白質和脂類的產生。SEACAT如何調控SEACIT還不清楚。
確定結構以理解功能
為了確定SEA復合體蛋白質之間的相互作用，從而更好地理解它們是如何工作的，研究人員開始確定這種復合體的結構。在生物化學方法將SEA復合物從細胞中的所有其他成分中分離出來后，科學家們使用了UNIGE、UNIL和EPFL的杜波切特成像中心的技術，通過低溫電子顯微鏡(cryo-EM)獲得了它的分子結構。
圖2 SEA復合體的低溫電子顯微鏡(Cryo-EM)結構
分子與細胞生物學系的研究員、該研究的第一作者Lucas Tafur解釋說:“通過在-180°C下非?？焖俚乩鋬鰳颖荆蜏仉婄R可以獲得蛋白質原始狀態下的結構，即它們的功能三維形式?！?/div>
SEACAT是必要的，但不是充分的
然后在實驗室中測試該復合物不同成分的生化活性。盡管SEACAT亞復合體以活性形式存在(當有營養物質存在時)，研究人員觀察到SEACIT亞復合體仍然是活性的，能夠阻斷mTOR?！斑@一結果非常出乎意料，因為SEACAT一直被描述為SEACIT的直接抑制劑。因此，我們預期SEACIT在活躍的SEACAT存在時是不活躍的。我們的研究結果表明，SEACAT更多的是作為招募其他調控蛋白的支架，因此它的存在對于抑制SEACIT是必要的，但不是充分的，”該研究的最后一位作者Robbie Loewith解釋道。
獲得SEA復合體的結構可以突出mTOR調控級聯中缺失的環節。“當然，我們現在需要確定與這個綜合體有關的未知伙伴。這些新的因子可能被證明是mTOR活性加劇的腫瘤的治療靶點，”Lucas Tafur總結道。
參考資料：
[1] Cryo-EM structure of the SEA complex
摘要：mTOR蛋白在細胞生長、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據營養物質和一些生長因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質與多種疾病有關，包括癌癥，在癌癥中它的活性經常增加。
mTOR蛋白在細胞生長、增殖和存活中起著核心作用。它的活性根據營養物質和一些生長因子(包括激素)的可用性而變化。這種蛋白質與多種疾病有關，包括癌癥，在癌癥中它的活性經常增加。為了更好地了解其規律，來自日內瓦大學(UNIGE)的一個團隊與來自德國馬丁·路德大學(MLU)的研究人員合作 已經確定了SEA復合體的結構——一組相互依賴的蛋白質——負責控制mTOR。這種結構的發現使我們能夠更好地理解細胞是如何感知營養水平來調節它們的生長的。
圖1 研究人員確定了SEA復合體的結構
從酵母到人類，mTOR蛋白(雷帕霉素的哺乳動物靶標)是細胞生長的中心控制者。這種蛋白質對細胞環境中的各種信號做出反應，如營養和激素，并調節許多基本的細胞功能，如蛋白質和脂質合成，線粒體產生的能量和細胞結構的組織。mTOR活性的中斷是多種疾病的原因，包括糖尿病、肥胖、癲癇和各種癌癥。
同一個復合體中兩個相反的函數
大學理學院分子與細胞生物學系教授、國家化學生物學能力研究中心主任Robbie Loewith的實驗室對mTOR的調控很感興趣，特別是SEA復合物，它是營養物質的直接傳感器，控制著mTOR的活性。SEA復合體由8種蛋白質組成。SEA復合體(SEACIT)的一部分參與了mTOR活性的抑制，而另一部分(SEACAT)則參與了mTOR活性的激活。
在缺乏營養的情況下，mTOR蛋白被SEACIT亞復合體阻塞，細胞生長因此受阻。相比之下，在營養物質存在的情況下，SEACAT亞復合體被認為能夠抑制SEACIT亞復合體，從而不再能夠阻斷mTOR蛋白。中央控制器可以在細胞生長中發揮其激活作用，例如，通過刺激蛋白質和脂類的產生。SEACAT如何調控SEACIT還不清楚。
確定結構以理解功能
為了確定SEA復合體蛋白質之間的相互作用，從而更好地理解它們是如何工作的，研究人員開始確定這種復合體的結構。在生物化學方法將SEA復合物從細胞中的所有其他成分中分離出來后，科學家們使用了UNIGE、UNIL和EPFL的杜波切特成像中心的技術，通過低溫電子顯微鏡(cryo-EM)獲得了它的分子結構。
圖2 SEA復合體的低溫電子顯微鏡(Cryo-EM)結構
分子與細胞生物學系的研究員、該研究的第一作者Lucas Tafur解釋說:“通過在-180°C下非?？焖俚乩鋬鰳颖荆蜏仉婄R可以獲得蛋白質原始狀態下的結構，即它們的功能三維形式?！?/div>
SEACAT是必要的，但不是充分的
然后在實驗室中測試該復合物不同成分的生化活性。盡管SEACAT亞復合體以活性形式存在(當有營養物質存在時)，研究人員觀察到SEACIT亞復合體仍然是活性的，能夠阻斷mTOR。“這一結果非常出乎意料，因為SEACAT一直被描述為SEACIT的直接抑制劑。因此，我們預期SEACIT在活躍的SEACAT存在時是不活躍的。我們的研究結果表明，SEACAT更多的是作為招募其他調控蛋白的支架，因此它的存在對于抑制SEACIT是必要的，但不是充分的，”該研究的最后一位作者Robbie Loewith解釋道。
獲得SEA復合體的結構可以突出mTOR調控級聯中缺失的環節。“當然，我們現在需要確定與這個綜合體有關的未知伙伴。這些新的因子可能被證明是mTOR活性加劇的腫瘤的治療靶點，”Lucas Tafur總結道。
參考資料：
[1] Cryo-EM structure of the SEA complex
