摘要：呼吸道病毒之間的相互作用會影響病毒的傳播以及臨床結果。為了在細胞水平上識別和表征病毒之間的相互作用，研究人員將人類肺細胞與甲型流感病毒（IAV）和呼吸道合胞病毒（RSV）共感染，發現混合病毒顆粒（HVP）含有IVA和RSV的表面糖蛋白和核糖核蛋白，表明以上兩種病毒“雜交”形成了一種新型病毒病原體。這一“雜交”病毒不僅可逃避免疫系統，而且更易感染人類。
一個人同時感染兩種病毒，也即合并感染，占所有呼吸道病毒感染的10-30%，且在兒童中尤為常見。但病毒合并感染會產生怎樣的臨床結果，目前仍不清楚。共感染細胞內病毒之間的相互作用可能會導致其病毒后代發生變化，包括但不限于假型或基因組重排，可能會產生具有大流行潛力的新毒株例如SARS-CoV-2和大流行性甲型流感病毒。
每年全球約有500人因IAV住院，而RSV是5歲以下兒童急性下呼吸道感染的主要原因，并可能導致部分兒童出現嚴重性疾病。為了研究共感染期間病毒的相互作用，在最近一項研究中，研究人員用兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV的混合接種物感染了人類肺細胞。研究發現，這兩種病毒并沒有像其他一些已知病毒那樣互相競爭，而是相互融合形成了一種圈子內的混合病毒。合并感染后形成的雜交病毒是棕櫚樹狀的，RSV形成了新病毒的樹干，IAV形成了新病毒的葉子。相關研究結果以“Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles”為題，發表在Nature Microbiology上。
圖1 研究發現兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV相互融合形成了一種圈子內的混合病毒
研究人員發現，在兩種病毒共感染期間存在具有IAV和RSV糖蛋白的出芽病毒細絲。為了確定這一絲狀結構的具體細節，研究人員進行了低溫電子斷層掃描，并觀察到與含有IAV和RSV元素的混合病毒顆粒一致的結構。
圖2 混合病毒顆粒包含IAV和RSV樣結構區域（圖源：[1]）
通過對混合病毒顆粒進行觀察鑒定，研究人員發現，病毒共感染可導致形成在結構上與任一親本病毒類型不同的兩類雜合病毒顆粒。
由于表面糖蛋白決定抗原性和趨向性，假設混合病毒顆粒會顯示出抗原性的改變。為了測試這一點，研究人員首先比較了抗IAV HA抗體對從從單獨感染IAV或同時感染IAV和RSV的細胞中收集的病毒的中和效率。與從單一IAV感染細胞中收集的病毒相比，從共感染細胞中收集的病毒顯示出IAV中和減少。中和效率的下降在共感染細胞中尤為顯著，其中只有33%IAV被中和，表明該部分中三分之二的IAV能夠逃避抗體介導的中和。比較抗 RSV F 抗體對從單獨感染 RSV 或合并感染的細胞中收集的病毒的中和效率，發現單一感染和混合感染細胞中的RSV被有效中和。這表明，與IAV相比，RSV不能利用IAV糖蛋白來促進病毒進入。此外，在傳染性方面，研究人員發現混合病毒可以介導IAV在難治性細胞群中的傳播。
接著，研究人員用這兩種病毒共感染了分化的原代人支氣管上皮細胞，以檢查IAV和RSV在原代人支氣管上皮細胞中的傳播，對單個共感染細胞的分析顯示，IAV和RSV抗原在共感染細胞頂端表面和細胞質內均呈雙重染色，為IAV和RSV之間的相互作用和混合病毒顆粒的形成提供了機會。
綜上，這項研究表征了IAV和RSV兩種病毒在細胞間的相互作用，在病毒共感染中可以產生由兩種親本病毒的結構、基因組和功能成分組成的傳染性混合病毒顆粒。并且，合并感染產生的病毒具有改變的抗原性和擴大的嗜性。
研究人員還發現，RSV F介導混合病毒顆粒的進入，表明在合并感染的情況下，IAV可以借助于不相關病毒的糖蛋白作為其功能性包膜蛋白，這一特性可能會促進宿主內傳播到呼吸道區域，進而可能會影響到發病機制和疾病結果。比如，混合病毒顆粒可以使IAV在擴散到下呼吸道的同時逃脫粘膜抗體，隨后可能出現并發癥，包括病毒性肺炎。
研究人員認為，混合病毒顆粒的形成在多輪感染中得以維持，并且其反過來也促進了IAV在難治性細胞群中的傳播。IAV在共感染過程中不僅感染能力增強，其還可以借助于RSV逃避免疫系統，增加感染可能性。利茲大學的病毒學家斯蒂芬格里芬博士表示，這可能會增加流感引發嚴重甚至致命的病毒性肺炎的機會。
這種研究發現在一定程度上可能有助于解釋病毒混合感染為什么會導致更嚴重，甚至是致命的病毒性肺炎和難治性肺炎。下一步研究工作是確認混合病毒是否可以在合并感染的患者體內形成，并確定這些病毒的具體種類。
參考資料：
[1] Haney J, Vijayakrishnan S, Streetley J, et al. Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles. Nat Microbiol. 2022 Nov;7(11):1879-1890. doi: 10.1038/s41564-022-01242-5. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36280786.
[2] https://www.theguardian.com/science/2022/oct/24/immune-system-evading-hybrid-virus-observed-for-first-time-rsv-and-influenza
摘要：呼吸道病毒之間的相互作用會影響病毒的傳播以及臨床結果。為了在細胞水平上識別和表征病毒之間的相互作用，研究人員將人類肺細胞與甲型流感病毒（IAV）和呼吸道合胞病毒（RSV）共感染，發現混合病毒顆粒（HVP）含有IVA和RSV的表面糖蛋白和核糖核蛋白，表明以上兩種病毒“雜交”形成了一種新型病毒病原體。這一“雜交”病毒不僅可逃避免疫系統，而且更易感染人類。
一個人同時感染兩種病毒，也即合并感染，占所有呼吸道病毒感染的10-30%，且在兒童中尤為常見。但病毒合并感染會產生怎樣的臨床結果，目前仍不清楚。共感染細胞內病毒之間的相互作用可能會導致其病毒后代發生變化，包括但不限于假型或基因組重排，可能會產生具有大流行潛力的新毒株例如SARS-CoV-2和大流行性甲型流感病毒。
每年全球約有500人因IAV住院，而RSV是5歲以下兒童急性下呼吸道感染的主要原因，并可能導致部分兒童出現嚴重性疾病。為了研究共感染期間病毒的相互作用，在最近一項研究中，研究人員用兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV的混合接種物感染了人類肺細胞。研究發現，這兩種病毒并沒有像其他一些已知病毒那樣互相競爭，而是相互融合形成了一種圈子內的混合病毒。合并感染后形成的雜交病毒是棕櫚樹狀的，RSV形成了新病毒的樹干，IAV形成了新病毒的葉子。相關研究結果以“Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles”為題，發表在Nature Microbiology上。
圖1 研究發現兩種常見呼吸道病毒IAV和RSV相互融合形成了一種圈子內的混合病毒
研究人員發現，在兩種病毒共感染期間存在具有IAV和RSV糖蛋白的出芽病毒細絲。為了確定這一絲狀結構的具體細節，研究人員進行了低溫電子斷層掃描，并觀察到與含有IAV和RSV元素的混合病毒顆粒一致的結構。
圖2 混合病毒顆粒包含IAV和RSV樣結構區域（圖源：[1]）
通過對混合病毒顆粒進行觀察鑒定，研究人員發現，病毒共感染可導致形成在結構上與任一親本病毒類型不同的兩類雜合病毒顆粒。
由于表面糖蛋白決定抗原性和趨向性，假設混合病毒顆粒會顯示出抗原性的改變。為了測試這一點，研究人員首先比較了抗IAV HA抗體對從從單獨感染IAV或同時感染IAV和RSV的細胞中收集的病毒的中和效率。與從單一IAV感染細胞中收集的病毒相比，從共感染細胞中收集的病毒顯示出IAV中和減少。中和效率的下降在共感染細胞中尤為顯著，其中只有33%IAV被中和，表明該部分中三分之二的IAV能夠逃避抗體介導的中和。比較抗 RSV F 抗體對從單獨感染 RSV 或合并感染的細胞中收集的病毒的中和效率，發現單一感染和混合感染細胞中的RSV被有效中和。這表明，與IAV相比，RSV不能利用IAV糖蛋白來促進病毒進入。此外，在傳染性方面，研究人員發現混合病毒可以介導IAV在難治性細胞群中的傳播。
接著，研究人員用這兩種病毒共感染了分化的原代人支氣管上皮細胞，以檢查IAV和RSV在原代人支氣管上皮細胞中的傳播，對單個共感染細胞的分析顯示，IAV和RSV抗原在共感染細胞頂端表面和細胞質內均呈雙重染色，為IAV和RSV之間的相互作用和混合病毒顆粒的形成提供了機會。
綜上，這項研究表征了IAV和RSV兩種病毒在細胞間的相互作用，在病毒共感染中可以產生由兩種親本病毒的結構、基因組和功能成分組成的傳染性混合病毒顆粒。并且，合并感染產生的病毒具有改變的抗原性和擴大的嗜性。
研究人員還發現，RSV F介導混合病毒顆粒的進入，表明在合并感染的情況下，IAV可以借助于不相關病毒的糖蛋白作為其功能性包膜蛋白，這一特性可能會促進宿主內傳播到呼吸道區域，進而可能會影響到發病機制和疾病結果。比如，混合病毒顆粒可以使IAV在擴散到下呼吸道的同時逃脫粘膜抗體，隨后可能出現并發癥，包括病毒性肺炎。
研究人員認為，混合病毒顆粒的形成在多輪感染中得以維持，并且其反過來也促進了IAV在難治性細胞群中的傳播。IAV在共感染過程中不僅感染能力增強，其還可以借助于RSV逃避免疫系統，增加感染可能性。利茲大學的病毒學家斯蒂芬格里芬博士表示，這可能會增加流感引發嚴重甚至致命的病毒性肺炎的機會。
這種研究發現在一定程度上可能有助于解釋病毒混合感染為什么會導致更嚴重，甚至是致命的病毒性肺炎和難治性肺炎。下一步研究工作是確認混合病毒是否可以在合并感染的患者體內形成，并確定這些病毒的具體種類。
參考資料：
[1] Haney J, Vijayakrishnan S, Streetley J, et al. Coinfection by influenza A virus and respiratory syncytial virus produces hybrid virus particles. Nat Microbiol. 2022 Nov;7(11):1879-1890. doi: 10.1038/s41564-022-01242-5. Epub 2022 Oct 24. PMID: 36280786.
[2] https://www.theguardian.com/science/2022/oct/24/immune-system-evading-hybrid-virus-observed-for-first-time-rsv-and-influenza
