摘要：根據(jù)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的一項研究，激活生活在大腦周圍組織中的免疫細胞，可以改善大腦中的液體流動和廢物清除，可能有助于治療甚至預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥和帕金森癥。
阿爾茨海默癥、帕金森氏癥和許多其他神經(jīng)退行性疾病的特征是大腦中有破壞性的蛋白質(zhì)簇?？茖W(xué)家們花費了巨大的努力，通過清除這些有毒物質(zhì)來尋找治療這種疾病的方法，但取得的成功有限。
現(xiàn)在，位于圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種創(chuàng)新的方法，可以改善大腦中的廢物清除，從而可能治療甚至預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。他們表明，大腦周圍的免疫細胞會影響廢物從大腦中清除的效率，而這種免疫細胞在老年小鼠、人和患有阿爾茨海默氏癥的小鼠中受損。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，用一種免疫刺激化合物治療老年小鼠可以使免疫細胞恢復(fù)活力，并促進大腦廢物的清除。
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在11月9日的《自然》雜志上，提出了一種阻止衰老對大腦影響的新方法。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)大腦周圍的免疫細胞會影響廢物從大腦中清除的效率（圖源：[1]）
資深作者Jonathan Kipnis博士說:“從神經(jīng)元如何死亡的角度研究阿爾茨海默癥已經(jīng)很多年了，但還有其他細胞，如大腦外圍的免疫細胞，也可能在阿爾茨海默癥中發(fā)揮作用。我們似乎不太可能復(fù)活死亡或瀕死的神經(jīng)元，但位于大腦邊緣的免疫細胞是治療與年齡有關(guān)的大腦疾病的一個可行目標(biāo)。它們更容易獲得，可以被下藥或替換。在這項研究中，我們用一種可以激活老年免疫細胞的分子來治療老年小鼠，它在改善大腦的液體流動和廢物清除方面起了作用。這有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的一種方法?！?/div>
圖2 PBMs不同于小膠質(zhì)細胞和CSF和ISF樣本（圖源：[1]）
圖3 PBM消耗的后果（圖源：[1]）
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)大腦周圍的免疫細胞會影響廢物從大腦中清除的效率（圖源：[1]）
Kipnis是正在蓬勃發(fā)展的神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的專家，該領(lǐng)域研究免疫系統(tǒng)如何影響健康和疾病中的大腦。2015年，他發(fā)現(xiàn)了一個血管網(wǎng)絡(luò)，可以將大腦中的液體、免疫細胞和小分子引流到許多免疫系統(tǒng)細胞所在的淋巴結(jié)。去年，他和同事們證明，當(dāng)與一種旨在改善大腦液體和碎片排出的治療相結(jié)合時，一些實驗性阿爾茨海默癥療法在小鼠身上更有效。
在這項研究中，Kipnis和博士后研究員、論文的第一作者Antoine Drieu博士著手了解生活在大腦血管系統(tǒng)和輕腦膜(緊圍繞大腦和脊髓的組織)中的免疫細胞所起的作用。他們將這些細胞稱為實質(zhì)邊界巨噬細胞，因為它們位于腦脊液和腦組織之間的界面。
圖2 PBMs不同于小膠質(zhì)細胞和CSF和ISF樣本（圖源：[1]）
通過對小鼠的研究，Kipnis、Drieu和同事們發(fā)現(xiàn)，這種巨噬細胞調(diào)節(jié)著動脈的運動，而動脈的運動反過來又控制著流經(jīng)大腦的液體的清潔流動。當(dāng)這些巨噬細胞被耗盡或受損時，碎片就會在大腦中堆積起來。
Drieu說:“在許多神經(jīng)退行性疾病中，比如阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、帕金森癥和多發(fā)性硬化癥，腦脊液流量都會受到損害。”“如果我們可以通過增加這些巨噬細胞來恢復(fù)大腦中的液體流動，也許我們可以減緩這些疾病的發(fā)展。這是一個夢，但誰知道呢?這可能行得通。”
進一步的研究表明，阿爾茨海默氏癥患者和患有類似阿爾茨海默氏癥的小鼠的實質(zhì)邊界巨噬細胞發(fā)生了改變:免疫細胞消耗和處理廢物的能力下降，不能有效地調(diào)節(jié)液體流動。
圖3 PBM消耗的后果（圖源：[1]）
從50歲左右開始，作為正常衰老的一部分，人們開始經(jīng)歷腦液流量的下降。同樣的事情也發(fā)生在年長的小鼠身上。Kipnis, Drieu和同事們發(fā)現(xiàn)，在老齡小鼠中，對廢物清除和液體流動最重要的邊界巨噬細胞是稀缺的。當(dāng)他們用一種增強巨噬細胞活性的蛋白質(zhì)處理老年小鼠時，邊緣巨噬細胞的行為開始變得更像年輕小鼠的巨噬細胞。此外，治療改善了小鼠大腦中的液體流動和廢物清除。
“總的來說，我們的研究結(jié)果表明，實質(zhì)邊界巨噬細胞可能被靶向用于緩解與衰老和阿爾茨海默病相關(guān)的大腦清除缺陷，我正在和同事們討論如何在衰老的大腦中替換或恢復(fù)這些細胞，并作為治療阿爾茨海默癥的一種方法。我希望有一天我們能夠通過這種方法來減緩或延緩與年齡有關(guān)的腦部疾病的發(fā)展?！?/div>
Kipnis領(lǐng)導(dǎo)的一個項目得到了美國國立衛(wèi)生研究院(NIH) 1500萬美元的資助，該項目旨在探索邊界巨噬細胞和其他免疫細胞如何與大腦中的液體流動和排泄相互作用，從而導(dǎo)致衰老，以及阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病——這兩種腦部疾病都會導(dǎo)致癡呆。目標(biāo)是找到治療神經(jīng)退行性變和老年性癡呆的新療法。共同研究者Gwen Randolph博士，Emil R. Unanue免疫學(xué)特聘教授;Marco Colonna，醫(yī)學(xué)博士，Robert Rock Belliveau病理學(xué)教授;以及醫(yī)學(xué)博士David Holtzman、Barbara Burton和Reuben M. morris III神經(jīng)學(xué)特聘教授，他們都在更大的計劃中領(lǐng)導(dǎo)項目。
參考資料：
[1] Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid
摘要：根據(jù)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員的一項研究，激活生活在大腦周圍組織中的免疫細胞，可以改善大腦中的液體流動和廢物清除，可能有助于治療甚至預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥和帕金森癥。
阿爾茨海默癥、帕金森氏癥和許多其他神經(jīng)退行性疾病的特征是大腦中有破壞性的蛋白質(zhì)簇?？茖W(xué)家們花費了巨大的努力，通過清除這些有毒物質(zhì)來尋找治療這種疾病的方法，但取得的成功有限。
現(xiàn)在，位于圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種創(chuàng)新的方法，可以改善大腦中的廢物清除，從而可能治療甚至預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。他們表明，大腦周圍的免疫細胞會影響廢物從大腦中清除的效率，而這種免疫細胞在老年小鼠、人和患有阿爾茨海默氏癥的小鼠中受損。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，用一種免疫刺激化合物治療老年小鼠可以使免疫細胞恢復(fù)活力，并促進大腦廢物的清除。
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在11月9日的《自然》雜志上，提出了一種阻止衰老對大腦影響的新方法。
圖1 研究人員發(fā)現(xiàn)大腦周圍的免疫細胞會影響廢物從大腦中清除的效率（圖源：[1]）
資深作者Jonathan Kipnis博士說:“從神經(jīng)元如何死亡的角度研究阿爾茨海默癥已經(jīng)很多年了，但還有其他細胞，如大腦外圍的免疫細胞，也可能在阿爾茨海默癥中發(fā)揮作用。我們似乎不太可能復(fù)活死亡或瀕死的神經(jīng)元，但位于大腦邊緣的免疫細胞是治療與年齡有關(guān)的大腦疾病的一個可行目標(biāo)。它們更容易獲得，可以被下藥或替換。在這項研究中，我們用一種可以激活老年免疫細胞的分子來治療老年小鼠，它在改善大腦的液體流動和廢物清除方面起了作用。這有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的一種方法?！?/div>
圖2 PBMs不同于小膠質(zhì)細胞和CSF和ISF樣本（圖源：[1]）
圖3 PBM消耗的后果（圖源：[1]）
Kipnis是正在蓬勃發(fā)展的神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的專家，該領(lǐng)域研究免疫系統(tǒng)如何影響健康和疾病中的大腦。2015年，他發(fā)現(xiàn)了一個血管網(wǎng)絡(luò)，可以將大腦中的液體、免疫細胞和小分子引流到許多免疫系統(tǒng)細胞所在的淋巴結(jié)。去年，他和同事們證明，當(dāng)與一種旨在改善大腦液體和碎片排出的治療相結(jié)合時，一些實驗性阿爾茨海默癥療法在小鼠身上更有效。
在這項研究中，Kipnis和博士后研究員、論文的第一作者Antoine Drieu博士著手了解生活在大腦血管系統(tǒng)和輕腦膜(緊圍繞大腦和脊髓的組織)中的免疫細胞所起的作用。他們將這些細胞稱為實質(zhì)邊界巨噬細胞，因為它們位于腦脊液和腦組織之間的界面。
圖2 PBMs不同于小膠質(zhì)細胞和CSF和ISF樣本（圖源：[1]）
通過對小鼠的研究，Kipnis、Drieu和同事們發(fā)現(xiàn)，這種巨噬細胞調(diào)節(jié)著動脈的運動，而動脈的運動反過來又控制著流經(jīng)大腦的液體的清潔流動。當(dāng)這些巨噬細胞被耗盡或受損時，碎片就會在大腦中堆積起來。
Drieu說:“在許多神經(jīng)退行性疾病中，比如阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、帕金森癥和多發(fā)性硬化癥，腦脊液流量都會受到損害。”“如果我們可以通過增加這些巨噬細胞來恢復(fù)大腦中的液體流動，也許我們可以減緩這些疾病的發(fā)展。這是一個夢，但誰知道呢?這可能行得通。”
進一步的研究表明，阿爾茨海默氏癥患者和患有類似阿爾茨海默氏癥的小鼠的實質(zhì)邊界巨噬細胞發(fā)生了改變:免疫細胞消耗和處理廢物的能力下降，不能有效地調(diào)節(jié)液體流動。
圖3 PBM消耗的后果（圖源：[1]）
從50歲左右開始，作為正常衰老的一部分，人們開始經(jīng)歷腦液流量的下降。同樣的事情也發(fā)生在年長的小鼠身上。Kipnis, Drieu和同事們發(fā)現(xiàn)，在老齡小鼠中，對廢物清除和液體流動最重要的邊界巨噬細胞是稀缺的。當(dāng)他們用一種增強巨噬細胞活性的蛋白質(zhì)處理老年小鼠時，邊緣巨噬細胞的行為開始變得更像年輕小鼠的巨噬細胞。此外，治療改善了小鼠大腦中的液體流動和廢物清除。
“總的來說，我們的研究結(jié)果表明，實質(zhì)邊界巨噬細胞可能被靶向用于緩解與衰老和阿爾茨海默病相關(guān)的大腦清除缺陷，我正在和同事們討論如何在衰老的大腦中替換或恢復(fù)這些細胞，并作為治療阿爾茨海默癥的一種方法。我希望有一天我們能夠通過這種方法來減緩或延緩與年齡有關(guān)的腦部疾病的發(fā)展?！?/div>
Kipnis領(lǐng)導(dǎo)的一個項目得到了美國國立衛(wèi)生研究院(NIH) 1500萬美元的資助，該項目旨在探索邊界巨噬細胞和其他免疫細胞如何與大腦中的液體流動和排泄相互作用，從而導(dǎo)致衰老，以及阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病——這兩種腦部疾病都會導(dǎo)致癡呆。目標(biāo)是找到治療神經(jīng)退行性變和老年性癡呆的新療法。共同研究者Gwen Randolph博士，Emil R. Unanue免疫學(xué)特聘教授;Marco Colonna，醫(yī)學(xué)博士，Robert Rock Belliveau病理學(xué)教授;以及醫(yī)學(xué)博士David Holtzman、Barbara Burton和Reuben M. morris III神經(jīng)學(xué)特聘教授，他們都在更大的計劃中領(lǐng)導(dǎo)項目。
參考資料：
[1] Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid
