摘要：科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理，這可能為研制更好、毒性更小的抗癌藥物鋪平了道路。利用獲得諾貝爾獎的顯微鏡技術，研究人員揭示了tankyrase蛋白是如何通過自我組裝成3D鏈狀結構來開關自身的。
科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理，這可能為研制更好、毒性更小的抗癌藥物鋪平了道路。
利用獲得諾貝爾獎的顯微鏡技術，研究人員揭示了tankyrase蛋白是如何通過自我組裝成3D鏈狀結構來開關自身的。
他們的研究發表在《自然》雜志上，揭示了對難以捉摸但重要的tankyrase蛋白的關鍵結構洞察，該蛋白在幫助引發腸癌方面發揮著特別重要的作用。
圖1 科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理（圖源：[1]）
倫敦癌癥研究所的科學家們相信，他們的研究將為新型癌癥治療打開大門，這種治療方法可以比目前更精確地控制酸橙酶，而且副作用更小。
這一基本發現可能會對治療各種癌癥、糖尿病、炎癥、心臟和神經退行性疾病產生影響。
這項研究主要由英國癌癥研究中心、惠康公司和癌癥研究所(ICR)資助，ICR本身是一個慈善機構，也是一個研究機構。
Tankyrase是一種支持“Wnt信號”的重要蛋白質，這種信號對人體維持干細胞和進行細胞分裂和發育等過程至關重要，但如果不受控制，可能引發腸癌等疾病。Tankyrase還控制著其他對癌癥至關重要的細胞功能，比如染色體末端端粒的維護。
與來自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，tankyrase對它的了解仍然很少。雖然阻斷PARP1的藥物已經進入臨床，但科學家們仍然沒有完全理解tankyrase是如何啟動的，它是如何工作的，以及如何阻斷它而不導致不必要的副作用。
圖2 TNKS2蛋白SAM–PARP的絲狀結構（圖源：[1]）
與來自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，tankyrase對它的了解仍然很少。雖然阻斷PARP1的藥物已經進入臨床，但科學家們仍然沒有完全理解tankyrase是如何啟動的，它是如何工作的，以及如何阻斷它而不導致不必要的副作用。
在這項研究中，科學家首次將PARP1和tankyrase的激活機制進行了比較。他們認為，與PARP1相似，tankyrase的工作原理是被招募到一個特定的位點并“自我組裝”，聚集和改變其3D結構來激活自己并執行其功能。
在過去的十年里，科學家們已經開發出阻斷tankyrase的藥物，試圖治療腸癌，但由于Wnt信號通路涉及廣泛的過程，這些藥物導致了太多的副作用，以致于無法進入臨床試驗。
為了真正了解坦克酶抑制劑是如何工作的，以及如何開發毒性更小的治療方法，ICR的科學家們開始使用先進的冷凍電子顯微鏡來發現新的結構信息。這種功能極其強大的顯微鏡將樣品凍結在-180°C，使蛋白質形狀的微小細節得以成像。
這種方法使他們能夠可視化并捕捉到酸橙酶是如何“自我組裝”成纖維的——鏈狀結構——以及為什么酸橙酶需要纖維的形成來激活自己。
研究人員認為，“結構域”——蛋白質中與不同功能相關的特定區域——允許酸橙酶組裝和分解成不同的結構，是未來抗癌藥物令人興奮的靶點。他們還認為，取決于藥物結合的結構域，不是所有的tankyrase抑制劑都會以相同的方式影響Wnt信號。
希望研究人員能夠設計出結構不同的tankyrase抑制劑——更安全、更有效的抑制劑，這是治療腸癌和其他與tankyrase有關的疾病急需的。
圖3 PARP–PARP頭部相互作用引起的構象變化（圖源：[1]）
研究負責人、倫敦癌癥研究所結構生物學部門副主任塞巴斯蒂安·蓋特勒教授說:
“我們的研究為一種叫做tankyrase的特殊蛋白質分子提供了重要的新信息，這種蛋白質分子在腸癌和其他疾病中發揮著重要作用，但迄今為止我們一直無法理解。我們正在迎頭趕上——我們有所有這些藥物來阻止tankyrase的產生，但我們沒有足夠的基本知識來將它們作為治療手段。
“我們已經展示了tankyrase是如何啟動的，并可以從一個‘懶惰的’酶變成一個活躍的酶。如果我們能創造出更好、毒性更小的藥物來控制這一過程，我們就可以為未來有效的腸癌治療鋪平道路?！?/div>
倫敦癌癥研究所首席執行官克里斯蒂安·赫林教授說:
“這些基本發現幫助我們了解極其重要的tankyrase蛋白是如何在細胞內工作的。幾乎所有的腸癌都有極度活躍的wnt信號，這種信號通過tankyrase起作用，因此它們有可能被靶向藥物治療。
“我希望這些在我們對tankyrase的理解上的關鍵進展將幫助我們克服目前可用的候選藥物的限制，希望使我們更接近一種新的靶向腸癌治療方法。Tankyrase還負責調節與多種疾病相關的一系列過程，而不僅僅是癌癥，所以這項研究可能具有廣泛的意義?！?/div>
圖1 科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理（圖源：[1]）
圖2 TNKS2蛋白SAM–PARP的絲狀結構（圖源：[1]）
圖3 PARP–PARP頭部相互作用引起的構象變化（圖源：[1]）
英國癌癥研究中心的研究信息經理瑪麗安·貝克博士說:
parp可以幫助癌細胞修復受損的DNA，因此它們是抗癌藥物的關鍵靶點。我們很自豪能夠支持這項研究，它建立了對較少研究的tankyrase parp的知識，并可以幫助鋪平?的道路?在未來的新療法。
“這篇論文是一個重要發現研究的例子，它加深了我們對生物學的理解，這對設計新的抗癌藥物至關重要。
“這也建立在英國癌癥研究中心PARP抑制劑的成功歷史上。在20世紀90年代，由英國癌癥研究資助的ICR科學家在開發抑制PARP蛋白和阻止癌細胞自我修復的藥物?方面發揮了關鍵作用?，F在全世界?有成千上萬的人接受這些治療?！?/div>
參考資料：
[1] Structural basis of tankyrase activation by polymerisation
摘要：科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理，這可能為研制更好、毒性更小的抗癌藥物鋪平了道路。利用獲得諾貝爾獎的顯微鏡技術，研究人員揭示了tankyrase蛋白是如何通過自我組裝成3D鏈狀結構來開關自身的。
科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理，這可能為研制更好、毒性更小的抗癌藥物鋪平了道路。
利用獲得諾貝爾獎的顯微鏡技術，研究人員揭示了tankyrase蛋白是如何通過自我組裝成3D鏈狀結構來開關自身的。
他們的研究發表在《自然》雜志上，揭示了對難以捉摸但重要的tankyrase蛋白的關鍵結構洞察，該蛋白在幫助引發腸癌方面發揮著特別重要的作用。
圖1 科學家們已經揭示了一種涉及廣泛細胞過程的關鍵蛋白質的內部工作原理（圖源：[1]）
倫敦癌癥研究所的科學家們相信，他們的研究將為新型癌癥治療打開大門，這種治療方法可以比目前更精確地控制酸橙酶，而且副作用更小。
這一基本發現可能會對治療各種癌癥、糖尿病、炎癥、心臟和神經退行性疾病產生影響。
這項研究主要由英國癌癥研究中心、惠康公司和癌癥研究所(ICR)資助，ICR本身是一個慈善機構，也是一個研究機構。
Tankyrase是一種支持“Wnt信號”的重要蛋白質，這種信號對人體維持干細胞和進行細胞分裂和發育等過程至關重要，但如果不受控制，可能引發腸癌等疾病。Tankyrase還控制著其他對癌癥至關重要的細胞功能，比如染色體末端端粒的維護。
與來自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，tankyrase對它的了解仍然很少。雖然阻斷PARP1的藥物已經進入臨床，但科學家們仍然沒有完全理解tankyrase是如何啟動的，它是如何工作的，以及如何阻斷它而不導致不必要的副作用。
圖2 TNKS2蛋白SAM–PARP的絲狀結構（圖源：[1]）
與來自同一“PARP家族”的PARP1蛋白不同，tankyrase對它的了解仍然很少。雖然阻斷PARP1的藥物已經進入臨床，但科學家們仍然沒有完全理解tankyrase是如何啟動的，它是如何工作的，以及如何阻斷它而不導致不必要的副作用。
在這項研究中，科學家首次將PARP1和tankyrase的激活機制進行了比較。他們認為，與PARP1相似，tankyrase的工作原理是被招募到一個特定的位點并“自我組裝”，聚集和改變其3D結構來激活自己并執行其功能。
在過去的十年里，科學家們已經開發出阻斷tankyrase的藥物，試圖治療腸癌，但由于Wnt信號通路涉及廣泛的過程，這些藥物導致了太多的副作用，以致于無法進入臨床試驗。
為了真正了解坦克酶抑制劑是如何工作的，以及如何開發毒性更小的治療方法，ICR的科學家們開始使用先進的冷凍電子顯微鏡來發現新的結構信息。這種功能極其強大的顯微鏡將樣品凍結在-180°C，使蛋白質形狀的微小細節得以成像。
這種方法使他們能夠可視化并捕捉到酸橙酶是如何“自我組裝”成纖維的——鏈狀結構——以及為什么酸橙酶需要纖維的形成來激活自己。
研究人員認為，“結構域”——蛋白質中與不同功能相關的特定區域——允許酸橙酶組裝和分解成不同的結構，是未來抗癌藥物令人興奮的靶點。他們還認為，取決于藥物結合的結構域，不是所有的tankyrase抑制劑都會以相同的方式影響Wnt信號。
希望研究人員能夠設計出結構不同的tankyrase抑制劑——更安全、更有效的抑制劑，這是治療腸癌和其他與tankyrase有關的疾病急需的。
圖3 PARP–PARP頭部相互作用引起的構象變化（圖源：[1]）
研究負責人、倫敦癌癥研究所結構生物學部門副主任塞巴斯蒂安·蓋特勒教授說:
“我們的研究為一種叫做tankyrase的特殊蛋白質分子提供了重要的新信息，這種蛋白質分子在腸癌和其他疾病中發揮著重要作用，但迄今為止我們一直無法理解。我們正在迎頭趕上——我們有所有這些藥物來阻止tankyrase的產生，但我們沒有足夠的基本知識來將它們作為治療手段。
“我們已經展示了tankyrase是如何啟動的，并可以從一個‘懶惰的’酶變成一個活躍的酶。如果我們能創造出更好、毒性更小的藥物來控制這一過程，我們就可以為未來有效的腸癌治療鋪平道路?！?/div>
倫敦癌癥研究所首席執行官克里斯蒂安·赫林教授說:
“這些基本發現幫助我們了解極其重要的tankyrase蛋白是如何在細胞內工作的。幾乎所有的腸癌都有極度活躍的wnt信號，這種信號通過tankyrase起作用，因此它們有可能被靶向藥物治療。
“我希望這些在我們對tankyrase的理解上的關鍵進展將幫助我們克服目前可用的候選藥物的限制，希望使我們更接近一種新的靶向腸癌治療方法。Tankyrase還負責調節與多種疾病相關的一系列過程，而不僅僅是癌癥，所以這項研究可能具有廣泛的意義?！?/div>
英國癌癥研究中心的研究信息經理瑪麗安·貝克博士說:
parp可以幫助癌細胞修復受損的DNA，因此它們是抗癌藥物的關鍵靶點。我們很自豪能夠支持這項研究，它建立了對較少研究的tankyrase parp的知識，并可以幫助鋪平?的道路?在未來的新療法。
“這篇論文是一個重要發現研究的例子，它加深了我們對生物學的理解，這對設計新的抗癌藥物至關重要。
“這也建立在英國癌癥研究中心PARP抑制劑的成功歷史上。在20世紀90年代，由英國癌癥研究資助的ICR科學家在開發抑制PARP蛋白和阻止癌細胞自我修復的藥物?方面發揮了關鍵作用。現在全世界?有成千上萬的人接受這些治療?！?/div>
參考資料：
[1] Structural basis of tankyrase activation by polymerisation
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