摘要：根據一項新的研究，研究人員設計了抗癌納米顆粒，可以同時傳遞化療藥物和一種新的免疫療法。
新的免疫治療方法使研究人員發現的與免疫抑制有關的基因沉默。當與現有的化療藥物結合并包裝成微小的納米顆粒時，這種療法縮小了結腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。
“我們的研究有兩個創新的方面:發現了一種新的治療靶點和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性傳遞中非常有效，”皮特藥學院藥學教授、UPMC希爾曼癌癥中心研究員、高級作者Song Li說。“我對這項研究感到興奮，因為它具有高度的轉譯性。我們還不知道我們的方法是否對患者有效，但我們的研究結果表明，有很大的潛力。”
化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細胞會持續存在并導致腫瘤復發。這個過程涉及到一種叫做磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質，這種脂質通常存在于腫瘤細胞膜的內層，但在化療藥物的作用下會遷移到細胞表面。在表面上，PS起到免疫抑制劑的作用，保護剩余的癌細胞免受免疫系統的傷害。
皮特大學的研究人員發現，化療藥物氟尿嘧啶和奧鉑(FuOXP)的治療導致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制細胞膜上PS分布的蛋白質。這一發現表明，阻斷Xkr8可以阻止癌細胞將PS分流到細胞表面，從而允許免疫細胞清除化療后殘留的癌細胞。
在最近發表在《細胞報告》上的一項獨立研究中，皮特大學免疫學助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點，以促進抗腫瘤免疫反應。
圖1 科學家將Xkr8確定為一種新的治療靶點，以促進抗腫瘤免疫反應（圖源：[1]）
這一團隊設計了一種被稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以停止特定蛋白質的生產——在本例中是Xkr8。將siRNA和FuOXP打包成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。
納米顆粒通常太大，無法穿過健康組織中完整的血管，但它們可以到達癌細胞，因為腫瘤有時血管發育不良，有小孔，允許它們通過。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因為許多人類腫瘤沒有足夠大的孔讓納米顆粒通過。
“就像渡船載著人們從河的一邊到另一邊，我們想開發一種機制，讓納米顆粒不依賴于孔穿過完整的血管，”Li說。
圖2 不同化療藥物對Xkr8的誘導作用（圖源：[1]）
為了開發這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過與腫瘤血管和腫瘤細胞上常見的細胞受體結合，延長它們在血流中的停留時間，幫助納米顆粒靶向腫瘤，避開健康組織。
圖3 PMBOP聚合物的合成方案（圖源：[1]）
當注射到小鼠體內時，大約10%的納米顆粒會到達小鼠的腫瘤，這比大多數其他納米載體平臺都有顯著改進。此前一項對已發表研究的分析發現，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達到了目標。
與單獨含有化學藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細胞表面的遷移。
接下來，研究人員在結腸癌和胰腺癌小鼠模型中測試了他們的平臺。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動物具有更好的腫瘤微環境，有更多的抗癌T細胞和較少的免疫抑制調節性T細胞。
結果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。
圖4 PMBOP-CP NPs 214針對不同腫瘤模型的體內腫瘤靶向效率比較（圖源：[1]）
Li表示，該研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種名為檢查點抑制劑的免疫療法結合的潛力。PD-1等免疫檢查點就像免疫系統的剎車，但檢查點抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細胞對抗癌癥。
研究人員發現，含siRNA或不含siRNA的FuOXP納米顆粒增加了PD-1的表達。但當他們加入PD-1抑制劑藥物時，這種聯合療法在小鼠體內的腫瘤生長和存活方面有顯著改善。
他們的目標是將他們的新療法轉化為臨床，該團隊現在正在通過更多的實驗來驗證他們的發現，并進一步評估潛在的副作用。
參考資料：
[1] Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy
摘要：根據一項新的研究，研究人員設計了抗癌納米顆粒，可以同時傳遞化療藥物和一種新的免疫療法。
新的免疫治療方法使研究人員發現的與免疫抑制有關的基因沉默。當與現有的化療藥物結合并包裝成微小的納米顆粒時，這種療法縮小了結腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。
“我們的研究有兩個創新的方面:發現了一種新的治療靶點和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性傳遞中非常有效，”皮特藥學院藥學教授、UPMC希爾曼癌癥中心研究員、高級作者Song Li說。“我對這項研究感到興奮，因為它具有高度的轉譯性。我們還不知道我們的方法是否對患者有效，但我們的研究結果表明，有很大的潛力。”
化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細胞會持續存在并導致腫瘤復發。這個過程涉及到一種叫做磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質，這種脂質通常存在于腫瘤細胞膜的內層，但在化療藥物的作用下會遷移到細胞表面。在表面上，PS起到免疫抑制劑的作用，保護剩余的癌細胞免受免疫系統的傷害。
皮特大學的研究人員發現，化療藥物氟尿嘧啶和奧鉑(FuOXP)的治療導致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制細胞膜上PS分布的蛋白質。這一發現表明，阻斷Xkr8可以阻止癌細胞將PS分流到細胞表面，從而允許免疫細胞清除化療后殘留的癌細胞。
在最近發表在《細胞報告》上的一項獨立研究中，皮特大學免疫學助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點，以促進抗腫瘤免疫反應。
圖1 科學家將Xkr8確定為一種新的治療靶點，以促進抗腫瘤免疫反應（圖源：[1]）
這一團隊設計了一種被稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以停止特定蛋白質的生產——在本例中是Xkr8。將siRNA和FuOXP打包成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。
納米顆粒通常太大，無法穿過健康組織中完整的血管，但它們可以到達癌細胞，因為腫瘤有時血管發育不良，有小孔，允許它們通過。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因為許多人類腫瘤沒有足夠大的孔讓納米顆粒通過。
“就像渡船載著人們從河的一邊到另一邊，我們想開發一種機制，讓納米顆粒不依賴于孔穿過完整的血管，”Li說。
圖2 不同化療藥物對Xkr8的誘導作用（圖源：[1]）
為了開發這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過與腫瘤血管和腫瘤細胞上常見的細胞受體結合，延長它們在血流中的停留時間，幫助納米顆粒靶向腫瘤，避開健康組織。
圖3 PMBOP聚合物的合成方案（圖源：[1]）
當注射到小鼠體內時，大約10%的納米顆粒會到達小鼠的腫瘤，這比大多數其他納米載體平臺都有顯著改進。此前一項對已發表研究的分析發現，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達到了目標。
與單獨含有化學藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細胞表面的遷移。
接下來，研究人員在結腸癌和胰腺癌小鼠模型中測試了他們的平臺。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動物具有更好的腫瘤微環境，有更多的抗癌T細胞和較少的免疫抑制調節性T細胞。
結果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。
圖4 PMBOP-CP NPs 214針對不同腫瘤模型的體內腫瘤靶向效率比較（圖源：[1]）
Li表示，該研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種名為檢查點抑制劑的免疫療法結合的潛力。PD-1等免疫檢查點就像免疫系統的剎車，但檢查點抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細胞對抗癌癥。
研究人員發現，含siRNA或不含siRNA的FuOXP納米顆粒增加了PD-1的表達。但當他們加入PD-1抑制劑藥物時，這種聯合療法在小鼠體內的腫瘤生長和存活方面有顯著改善。
他們的目標是將他們的新療法轉化為臨床，該團隊現在正在通過更多的實驗來驗證他們的發現，并進一步評估潛在的副作用。
參考資料：
[1] Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy
