摘要：研究人員發現，在人類和動物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發展中起作用。
一項由貝勒醫學院、劍橋大學和埃克塞特大學合作開展的研究揭示了一種與肥胖和適應不良有關的新基因。研究人員發現，在人類和動物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發展中起作用。
這項題為“Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior”的成果于本周發表在《Nature Medicine》雜志上，具有診斷和治療意義。
圖1 研究揭示了一種與肥胖和適應不良有關的新基因（圖源：[1]）
據貝勒醫學院的Yong Xu教授介紹，血清素（5-羥色胺）是大腦中產生的一種重要的神經遞質，也就是說，它將信息從大腦的一個部分傳遞到另一個部分。血清素通過與攜帶血清素受體的腦細胞結合來傳遞信息。這些腦細胞參與了各種功能，包括情緒、食欲和一些社會行為等。
在這項研究中，研究人員探索了血清素受體之一，即血清素2C受體（5-HT2CR），在體重調節和行為中的作用。通過結合各個實驗室的專業知識，研究團隊能夠證明血清素2C受體是體重和某些行為的重要調節因子。
一開始，研究人員發現一些被診斷為嚴重肥胖的兒童攜帶了血清素2C受體基因的罕見突變或變異。他們在19個無親緣關系的個體中發現了13種與肥胖相關的不同變異。在進一步鑒定后，他們發現其中11種導致受體功能缺失。
“攜帶功能缺失變異的人患有嗜食癥（也就是食欲過旺），以及一定程度的適應不良行為和情緒不穩定。他們會快速出現夸張的情緒變化，比如無法控制的大笑或哭泣，或特別易怒或脾氣暴躁，”Xu教授說。
圖2 嚴重肥胖人群中發現的影響5-HT2CR的罕見變異（圖源：[1]）
同時，研究人員還發現，攜帶人類功能缺失突變的動物模型也會變得肥胖，這證實了他們的懷疑，即血清素2C受體基因的功能缺失突變與肥胖有關。
“從診斷的角度來看，這是一個重要的發現，”Xu說。“我們認為，血清素2C受體基因應該被納入在嚴重兒童期肥胖的診斷基因組合中。”
此外，研究小組還確定了這種突變導致肥胖的機制。“我們發現，血清素2C受體是維持下丘腦POMC神經元正常放電活動所必需的，”他說。“當受體發生功能缺失突變時，POMC神經元的放電活動就會受損，導致動物暴飲暴食，并變得肥胖。這些神經元的正常放電活動是抑制暴飲暴食所必需的。”
圖3 編碼5-HT2CR的基因中的人類變體導致細胞功能喪失（圖源：[1]）
研究人員還利用小鼠模型來探索功能缺失突變與行為之間的關聯。
“我們證實，這種突變會導致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強，“Xu說。”在這些結果之前，幾乎沒有證據表明血清素2C受體是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。我們對背后的機制很感興趣。”
在轉化水平上，研究結果表明，那些因該基因功能缺失突變而導致肥胖的患者可能受益于一些可繞過突變受體的化合物，比如Setmelanotide（MC4R激動劑），從而通過直接作用于下游通路。目前需要進一步的研究來測試這種方法。
參考資料：
[1] He, Y., Brouwers, B., Liu, H. et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02106-5
摘要：研究人員發現，在人類和動物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發展中起作用。
一項由貝勒醫學院、劍橋大學和埃克塞特大學合作開展的研究揭示了一種與肥胖和適應不良有關的新基因。研究人員發現，在人類和動物模型中，血清素2C受體基因中的罕見突變在肥胖和功能障礙行為的發展中起作用。
這項題為“Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior”的成果于本周發表在《Nature Medicine》雜志上，具有診斷和治療意義。
圖1 研究揭示了一種與肥胖和適應不良有關的新基因（圖源：[1]）
據貝勒醫學院的Yong Xu教授介紹，血清素（5-羥色胺）是大腦中產生的一種重要的神經遞質，也就是說，它將信息從大腦的一個部分傳遞到另一個部分。血清素通過與攜帶血清素受體的腦細胞結合來傳遞信息。這些腦細胞參與了各種功能，包括情緒、食欲和一些社會行為等。
在這項研究中，研究人員探索了血清素受體之一，即血清素2C受體（5-HT2CR），在體重調節和行為中的作用。通過結合各個實驗室的專業知識，研究團隊能夠證明血清素2C受體是體重和某些行為的重要調節因子。
一開始，研究人員發現一些被診斷為嚴重肥胖的兒童攜帶了血清素2C受體基因的罕見突變或變異。他們在19個無親緣關系的個體中發現了13種與肥胖相關的不同變異。在進一步鑒定后，他們發現其中11種導致受體功能缺失。
“攜帶功能缺失變異的人患有嗜食癥（也就是食欲過旺），以及一定程度的適應不良行為和情緒不穩定。他們會快速出現夸張的情緒變化，比如無法控制的大笑或哭泣，或特別易怒或脾氣暴躁，”Xu教授說。
圖2 嚴重肥胖人群中發現的影響5-HT2CR的罕見變異（圖源：[1]）
同時，研究人員還發現，攜帶人類功能缺失突變的動物模型也會變得肥胖，這證實了他們的懷疑，即血清素2C受體基因的功能缺失突變與肥胖有關。
“從診斷的角度來看，這是一個重要的發現，”Xu說。“我們認為，血清素2C受體基因應該被納入在嚴重兒童期肥胖的診斷基因組合中。”
此外，研究小組還確定了這種突變導致肥胖的機制。“我們發現，血清素2C受體是維持下丘腦POMC神經元正常放電活動所必需的，”他說。“當受體發生功能缺失突變時，POMC神經元的放電活動就會受損，導致動物暴飲暴食，并變得肥胖。這些神經元的正常放電活動是抑制暴飲暴食所必需的。”
圖3 編碼5-HT2CR的基因中的人類變體導致細胞功能喪失（圖源：[1]）
研究人員還利用小鼠模型來探索功能缺失突變與行為之間的關聯。
“我們證實，這種突變會導致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強，“Xu說。”在這些結果之前，幾乎沒有證據表明血清素2C受體是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。我們對背后的機制很感興趣。”
在轉化水平上，研究結果表明，那些因該基因功能缺失突變而導致肥胖的患者可能受益于一些可繞過突變受體的化合物，比如Setmelanotide（MC4R激動劑），從而通過直接作用于下游通路。目前需要進一步的研究來測試這種方法。
參考資料：
[1] He, Y., Brouwers, B., Liu, H. et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02106-5
