糖皮質(zhì)激素類藥物（GC）可以說是在臨床上使用廣泛的藥物，它可以用來治療嚴(yán)重炎癥、自身免疫性疾病、器官移植排異、血液系統(tǒng)疾病和很多皮膚疾病，在此次新冠肺炎中也起到不可忽視的作用。
但即使如此，糖皮質(zhì)激素在臨床的使用仍然受限，主要原因在于其代謝方面的副作用，如肝臟代謝異常導(dǎo)致高血糖、高血脂、脂肪肝等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎功能不全、骨代謝異常等不可逆的臨床階段，這些都大大限制了GC的使用。了解GC的代謝途徑，并找到其相關(guān)副作用的分子遺傳基礎(chǔ)成了有待解決的科學(xué)難題。
近日，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Mitchell A. Lazar團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上在線發(fā)表了題為“Individual-specific functional epigenomics reveals geneticdeterminants of adverse metabolic effects of glucocorticoids”的文章，揭示糖皮質(zhì)激素藥物相關(guān)副作用的遺傳位點(diǎn)。
DOI : https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.004
首先，研究人員觀察了人干細(xì)胞來源的脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞兩種細(xì)胞類型對激素類藥物地塞米松（Dex）的個(gè)體特異性反應(yīng)。通過基因本體(GO)和基因集富集分析(GSEA)顯示，由Dex調(diào)節(jié)的基因在包括對GC的反應(yīng)、脂質(zhì)生物合成過程和胰島素信號通路在內(nèi)的通路中得到富集。并且確定了兩個(gè)代謝基因PCSK1和GPD2是由Dex以個(gè)體特異性方式誘導(dǎo)或抑制的。此外，脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞也展示出細(xì)胞類型特異的藥物反應(yīng)。
兩種細(xì)胞類型的個(gè)體特異性 Dex 反應(yīng)
隨后，研究人員進(jìn)一步探討了Dex反應(yīng)的分子遺傳機(jī)制，實(shí)驗(yàn)表明，數(shù)百個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）可以影響GR或其轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合域來調(diào)控GR在基因組上的結(jié)合，從而影響藥物的反應(yīng)。在個(gè)體特異性GR結(jié)合位點(diǎn)上顯著富集與代謝特征相關(guān)的SNPs，包括體重指數(shù)(BMI)、膽固醇、糖尿病和甘油三酯水平。通過ATAC-seq和CHIA-PET實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步揭示部分SNPs可以通過影響較遠(yuǎn)位置的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合而調(diào)節(jié)GR基因組的結(jié)合。而另一組通過影響染色質(zhì)可及性或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)Dex反應(yīng)的變體。
遺傳變異決定GR功能和Dex反應(yīng)
后續(xù)，研究團(tuán)隊(duì)改變脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞中GC反應(yīng)性的遺傳變異對臨床藥物治療的代謝副作用的預(yù)測作用。研究人員觀察了在兒童醫(yī)院使用GS治療的400例急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs10980797的G等位基因與AA個(gè)體相比，個(gè)體發(fā)生高血糖的增加了近5倍；rs10881935中A等位基因有利于PPP1R3C的GR結(jié)合和Dex誘導(dǎo)，PPP1R3C缺乏的小鼠循環(huán)甘油三酯水平增加。這些都說明SNPs可以預(yù)測患者發(fā)生GS相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)而不影響藥物的療效。
實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖
總之，本篇文章通過用有效的GC處理多個(gè)個(gè)體脂肪干細(xì)胞來源的脂肪細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的肝細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞類型特異性和個(gè)體特異性的GC反應(yīng)，為識別嚴(yán)重不良反應(yīng)的人群奠定了基礎(chǔ)。更重要的是，研究人員致力研究靶向特定轉(zhuǎn)錄因子的藥物，為使用GC治療癌癥和免疫疾病的個(gè)體化和精準(zhǔn)醫(yī)療提供了前進(jìn)方向。
