摘要：根據3月7日發表在公開期刊上的一項新研究，減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移，并改善小鼠模型中阿爾茨海默病的癥狀。
中國陜西西安空軍醫科大學的Rui Zhang在3月7日發表在開放獲取期刊《PLOS Biology》上的一項新研究表明，減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移，并改善小鼠模型中的阿爾茨海默病癥狀。該結果闡明了外周免疫細胞進入大腦的一條途徑，并可能為治療阿爾茨海默病提供一個新的靶點。
圖1 研究表明減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移（圖源：[1]）
阿爾茨海默病發展的一個假定觸發因素是大腦中蛋白質、細胞外淀粉樣β斑塊的積累。小鼠體內高水平的β -淀粉樣蛋白會導致神經退行性變和類似人類阿爾茨海默病的認知癥狀，減少β -淀粉樣蛋白是開發新治療方法的主要目標。
消除β淀粉樣蛋白的一個潛在途徑是血液來源的骨髓細胞遷移到大腦，并成熟為巨噬細胞，巨噬細胞與常駐的小膠質細胞一起可以消耗β淀粉樣蛋白。這種遷移是一個復雜的現象，由多個相互作用的參與者控制，但一個潛在的重要因素是髓系細胞內信使RNA的甲基化。
最常見的mRNA甲基化類型被稱為m6A，是由METTL3酶進行的，因此作者首先詢問在阿爾茨海默病小鼠模型中，髓系細胞中METTL3的缺乏是否對認知有任何影響。他們發現，服用了該藥物的小鼠在各種認知測試中表現得更好，當它們阻止髓細胞向大腦的遷移時，這種效果可能會被抑制。
圖2 單核細胞衍生巨噬細胞METTL3缺乏可減輕Aβ誘導的AD癥狀（圖源：[1]）
mRNA甲基化降低如何促進髓細胞遷移?作者闡明了一種復雜的機制。通過分析mRNA表達模式和其他技術，他們發現METTL3的缺失降低了一個關鍵m6A閱讀蛋白的活性，該蛋白可以識別m6A修飾的mRNA并促進其翻譯成蛋白質。這導致了另一種蛋白質的下降，抑制了另一種叫做ATAT1的蛋白質的產生。ATAT1的缺失減少了乙酰基對微管的附著，而這種減少反過來促進了髓細胞向大腦的遷移，隨后成熟為巨噬細胞，增加了淀粉樣蛋白的清除，并改善了小鼠的認知能力。
“我們的研究結果表明，m6A修飾是治療阿爾茨海默病的潛在靶點，”作者總結道，同時指出，關于阿爾茨海默病的這種途徑還有很多有待探索。由于mRNA甲基化對廣泛的下游靶標具有根本影響，因此在這一途徑中有效的藥物開發可能需要進一步向下游移動以避免不必要的影響。
參考資料：
[1] Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer’s disease pathology in mice
摘要：根據3月7日發表在公開期刊上的一項新研究，減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移，并改善小鼠模型中阿爾茨海默病的癥狀。
中國陜西西安空軍醫科大學的Rui Zhang在3月7日發表在開放獲取期刊《PLOS Biology》上的一項新研究表明，減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移，并改善小鼠模型中的阿爾茨海默病癥狀。該結果闡明了外周免疫細胞進入大腦的一條途徑，并可能為治療阿爾茨海默病提供一個新的靶點。
圖1 研究表明減少關鍵信使RNA的甲基化可以促進巨噬細胞向大腦的遷移（圖源：[1]）
阿爾茨海默病發展的一個假定觸發因素是大腦中蛋白質、細胞外淀粉樣β斑塊的積累。小鼠體內高水平的β -淀粉樣蛋白會導致神經退行性變和類似人類阿爾茨海默病的認知癥狀，減少β -淀粉樣蛋白是開發新治療方法的主要目標。
消除β淀粉樣蛋白的一個潛在途徑是血液來源的骨髓細胞遷移到大腦，并成熟為巨噬細胞，巨噬細胞與常駐的小膠質細胞一起可以消耗β淀粉樣蛋白。這種遷移是一個復雜的現象，由多個相互作用的參與者控制，但一個潛在的重要因素是髓系細胞內信使RNA的甲基化。
最常見的mRNA甲基化類型被稱為m6A，是由METTL3酶進行的，因此作者首先詢問在阿爾茨海默病小鼠模型中，髓系細胞中METTL3的缺乏是否對認知有任何影響。他們發現，服用了該藥物的小鼠在各種認知測試中表現得更好，當它們阻止髓細胞向大腦的遷移時，這種效果可能會被抑制。
圖2 單核細胞衍生巨噬細胞METTL3缺乏可減輕Aβ誘導的AD癥狀（圖源：[1]）
mRNA甲基化降低如何促進髓細胞遷移?作者闡明了一種復雜的機制。通過分析mRNA表達模式和其他技術，他們發現METTL3的缺失降低了一個關鍵m6A閱讀蛋白的活性，該蛋白可以識別m6A修飾的mRNA并促進其翻譯成蛋白質。這導致了另一種蛋白質的下降，抑制了另一種叫做ATAT1的蛋白質的產生。ATAT1的缺失減少了乙酰基對微管的附著，而這種減少反過來促進了髓細胞向大腦的遷移，隨后成熟為巨噬細胞，增加了淀粉樣蛋白的清除，并改善了小鼠的認知能力。
“我們的研究結果表明，m6A修飾是治療阿爾茨海默病的潛在靶點，”作者總結道，同時指出，關于阿爾茨海默病的這種途徑還有很多有待探索。由于mRNA甲基化對廣泛的下游靶標具有根本影響，因此在這一途徑中有效的藥物開發可能需要進一步向下游移動以避免不必要的影響。
參考資料：
[1] Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer’s disease pathology in mice
