摘要：對轉(zhuǎn)錄緩沖的新見解有助于解釋細胞如何平衡體內(nèi)的RNA水平。
我們體內(nèi)的每個細胞都能夠開啟或關(guān)閉基因(DNA)，從而產(chǎn)生RNA，但當基因“開啟”到錯誤的水平時，就會導致各種各樣的健康問題。
Rett綜合征是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育疾病，隨著時間的推移，會導致女孩失去運動和語言技能。這種情況是由位于X染色體上的MECP2基因的遺傳變異引起的，導致大腦中受影響的神經(jīng)細胞表達了超過1000個基因的錯誤水平。最終結(jié)果是，Rett綜合征患者的神經(jīng)細胞比健康對照組更小，相互聯(lián)系更少，電活性更低。
在《自然通訊》上發(fā)表的一項研究中，詹姆斯·埃利斯博士實驗室病童醫(yī)院(SickKids)的研究人員表明，對于患有Rett綜合征的人來說，神經(jīng)細胞有一種方法，可以通過一種稱為轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補償這些遺傳變化。
圖1 科學家們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞可以通過轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補償遺傳變化
利用Rett綜合征患者的干細胞，研究人員培育了神經(jīng)細胞，并采用了一種名為RATESeq的特殊RNA測序方法。在博士領(lǐng)導的合作實驗室的幫助下。Mike Wilson和Olivia Rissland, RATESeq使研究小組能夠直接測量細胞中新RNA的生成和分解速度。
“這項研究是世界上第一個結(jié)合人類疾病中轉(zhuǎn)錄和RNA分子分解測量的研究之一，”Deivid Rodrigues博士說，他是該論文的第一作者之一，也是SickKids發(fā)育與干細胞生物學項目的研究助理。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了令人興奮的新見解，即轉(zhuǎn)錄緩沖發(fā)生在Rett綜合征神經(jīng)細胞中，是由RNA穩(wěn)定性的變化驅(qū)動的。”
什么是轉(zhuǎn)錄緩沖?
RNA是通過一個叫做轉(zhuǎn)錄的過程合成的，這個過程發(fā)生在細胞核中。然后蛋白質(zhì)結(jié)合RNA并將其運送到細胞質(zhì)中，最終將其分解。
在Rett綜合征神經(jīng)細胞中缺少MECP2基因的情況下，細胞核將基因打開到錯誤的水平，產(chǎn)生過多或過少的RNA。Rodrigues和共同第一作者Marat Mufteev，多倫多大學醫(yī)學遺傳學系的博士生，發(fā)現(xiàn)當錯誤水平的RNA被轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中時，它們的穩(wěn)定性會發(fā)生變化。細胞在轉(zhuǎn)錄緩沖過程中平衡產(chǎn)生的RNA總量。
通過機器學習，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄緩沖利用蛋白質(zhì)與RNA結(jié)合，并將其從細胞核運送到細胞質(zhì)，在那里它們控制RNA的分解。在Rett綜合征中，只有大約一半的基因在轉(zhuǎn)錄上得到緩沖，導致RNA水平發(fā)生適度但有影響的兩倍變化。
圖2 RTT神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄速率的變化不會自動導致mRNA穩(wěn)態(tài)的改變
“對于患有Rett綜合征的人來說，制造RNA的過程就像一個新手駕駛汽車，在加速和急剎車中掙扎，”詹姆斯·埃利斯博士解釋說，他是發(fā)育與干細胞生物學項目的首席作者和高級科學家。“一種緩和這些夸張動作的方法是使用可以保持恒定速度的‘巡航控制’系統(tǒng)。這是在人腦中通過轉(zhuǎn)錄緩沖完成的。”
“巡航控制”系統(tǒng)抵御RNA變化
通過保護如此多的基因的健康水平，轉(zhuǎn)錄緩沖起到了防御改變RNA產(chǎn)生的遺傳變異的作用，比如在Rett綜合征中看到的那些。它揭示了人類細胞中一種新的分子機制，這種機制也可能在典型發(fā)育過程中調(diào)節(jié)RNA水平方面發(fā)揮重要作用。
“雖然我們的研究目前僅限于Rett綜合征，但我們希望通過更好地理解轉(zhuǎn)錄緩沖，我們可以對典型細胞的發(fā)育和影響超出神經(jīng)細胞的條件獲得新的見解，”埃利斯說。
研究人員指出，對緩沖機制的更深入了解可能有助于未來研究利用轉(zhuǎn)錄緩沖來幫助治療Rett綜合征的影響。
參考資料：
[1] Buffering of transcription rate by mRNA half-life is a conserved feature of Rett syndrome models
摘要：對轉(zhuǎn)錄緩沖的新見解有助于解釋細胞如何平衡體內(nèi)的RNA水平。
我們體內(nèi)的每個細胞都能夠開啟或關(guān)閉基因(DNA)，從而產(chǎn)生RNA，但當基因“開啟”到錯誤的水平時，就會導致各種各樣的健康問題。
Rett綜合征是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育疾病，隨著時間的推移，會導致女孩失去運動和語言技能。這種情況是由位于X染色體上的MECP2基因的遺傳變異引起的，導致大腦中受影響的神經(jīng)細胞表達了超過1000個基因的錯誤水平。最終結(jié)果是，Rett綜合征患者的神經(jīng)細胞比健康對照組更小，相互聯(lián)系更少，電活性更低。
在《自然通訊》上發(fā)表的一項研究中，詹姆斯·埃利斯博士實驗室病童醫(yī)院(SickKids)的研究人員表明，對于患有Rett綜合征的人來說，神經(jīng)細胞有一種方法，可以通過一種稱為轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補償這些遺傳變化。
圖1 科學家們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞可以通過轉(zhuǎn)錄緩沖的過程來部分補償遺傳變化
利用Rett綜合征患者的干細胞，研究人員培育了神經(jīng)細胞，并采用了一種名為RATESeq的特殊RNA測序方法。在博士領(lǐng)導的合作實驗室的幫助下。Mike Wilson和Olivia Rissland, RATESeq使研究小組能夠直接測量細胞中新RNA的生成和分解速度。
“這項研究是世界上第一個結(jié)合人類疾病中轉(zhuǎn)錄和RNA分子分解測量的研究之一，”Deivid Rodrigues博士說，他是該論文的第一作者之一，也是SickKids發(fā)育與干細胞生物學項目的研究助理。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了令人興奮的新見解，即轉(zhuǎn)錄緩沖發(fā)生在Rett綜合征神經(jīng)細胞中，是由RNA穩(wěn)定性的變化驅(qū)動的。”
什么是轉(zhuǎn)錄緩沖?
RNA是通過一個叫做轉(zhuǎn)錄的過程合成的，這個過程發(fā)生在細胞核中。然后蛋白質(zhì)結(jié)合RNA并將其運送到細胞質(zhì)中，最終將其分解。
在Rett綜合征神經(jīng)細胞中缺少MECP2基因的情況下，細胞核將基因打開到錯誤的水平，產(chǎn)生過多或過少的RNA。Rodrigues和共同第一作者Marat Mufteev，多倫多大學醫(yī)學遺傳學系的博士生，發(fā)現(xiàn)當錯誤水平的RNA被轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中時，它們的穩(wěn)定性會發(fā)生變化。細胞在轉(zhuǎn)錄緩沖過程中平衡產(chǎn)生的RNA總量。
通過機器學習，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄緩沖利用蛋白質(zhì)與RNA結(jié)合，并將其從細胞核運送到細胞質(zhì)，在那里它們控制RNA的分解。在Rett綜合征中，只有大約一半的基因在轉(zhuǎn)錄上得到緩沖，導致RNA水平發(fā)生適度但有影響的兩倍變化。
圖2 RTT神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄速率的變化不會自動導致mRNA穩(wěn)態(tài)的改變
“對于患有Rett綜合征的人來說，制造RNA的過程就像一個新手駕駛汽車，在加速和急剎車中掙扎，”詹姆斯·埃利斯博士解釋說，他是發(fā)育與干細胞生物學項目的首席作者和高級科學家。“一種緩和這些夸張動作的方法是使用可以保持恒定速度的‘巡航控制’系統(tǒng)。這是在人腦中通過轉(zhuǎn)錄緩沖完成的。”
“巡航控制”系統(tǒng)抵御RNA變化
通過保護如此多的基因的健康水平，轉(zhuǎn)錄緩沖起到了防御改變RNA產(chǎn)生的遺傳變異的作用，比如在Rett綜合征中看到的那些。它揭示了人類細胞中一種新的分子機制，這種機制也可能在典型發(fā)育過程中調(diào)節(jié)RNA水平方面發(fā)揮重要作用。
“雖然我們的研究目前僅限于Rett綜合征，但我們希望通過更好地理解轉(zhuǎn)錄緩沖，我們可以對典型細胞的發(fā)育和影響超出神經(jīng)細胞的條件獲得新的見解，”埃利斯說。
研究人員指出，對緩沖機制的更深入了解可能有助于未來研究利用轉(zhuǎn)錄緩沖來幫助治療Rett綜合征的影響。
參考資料：
[1] Buffering of transcription rate by mRNA half-life is a conserved feature of Rett syndrome models
