摘要：科學(xué)家們希望這項(xiàng)測(cè)試能夠提高早期阿爾茨海默氏癥診斷的準(zhǔn)確性，并幫助選擇可能從先發(fā)制人的治療干預(yù)中受益的候選人。
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和癡呆，使患者喪失許多富有成效的生命。在組織層面上，阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志是淀粉樣斑塊的積累——大腦神經(jīng)細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)聚集體——以及神經(jīng)元內(nèi)部形成的被稱(chēng)為tau纏結(jié)的無(wú)序蛋白質(zhì)纖維團(tuán)塊。幾十年來(lái)，腦科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積累不僅是阿爾茨海默病的征兆，也是其直接罪魁禍?zhǔn)住＿@種假設(shè)也導(dǎo)致藥品制造商大量投資于針對(duì)淀粉樣蛋白和tau蛋白的分子，而忽略了其他大腦過(guò)程的作用，比如神經(jīng)免疫系統(tǒng)。
為什么有些人會(huì)患上阿爾茨海默病，而有些人不會(huì)?而且，更令人費(fèi)解的是，為什么許多大腦中充滿(mǎn)了有毒淀粉樣蛋白聚集體的人——這是阿爾茨海默病的一個(gè)明顯跡象——永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥?匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員似乎找到了答案。今天發(fā)表在《Nature Medicine》上的一項(xiàng)改變游戲規(guī)則的新研究表明，被稱(chēng)為星形膠質(zhì)細(xì)胞的星形腦細(xì)胞是影響阿爾茨海默病進(jìn)展的關(guān)鍵。
圖1 研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞是影響阿爾茨海默病進(jìn)展的關(guān)鍵
通過(guò)對(duì)1000多名有或沒(méi)有淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知功能正常的老年人的血液進(jìn)行測(cè)試，皮特領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，只有那些同時(shí)有淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和異常星形膠質(zhì)細(xì)胞激活或反應(yīng)性血液標(biāo)志物的人，才會(huì)在未來(lái)發(fā)展為有癥狀的阿爾茨海默氏癥，這是旨在阻止病情發(fā)展的藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。
“我們的研究認(rèn)為，檢測(cè)腦淀粉樣蛋白的存在以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的血液生物標(biāo)志物是識(shí)別最有可能發(fā)展為阿爾茨海默病的患者的最佳篩選方法，”皮特大學(xué)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)副教授Tharick Pascoal醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。“這使得星形膠質(zhì)細(xì)胞成為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，挑戰(zhàn)了淀粉樣蛋白足以引發(fā)阿爾茨海默病的觀念。”
Pascoal等研究小組最近的發(fā)現(xiàn)表明，在引發(fā)神經(jīng)元死亡的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，其他大腦過(guò)程的中斷，比如腦部炎癥的加劇，可能與淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)本身一樣重要，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力迅速下降。
在他之前的研究中，Pascoal和他的研究小組發(fā)現(xiàn)，腦組織炎癥會(huì)引發(fā)大腦中病理性錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的擴(kuò)散，這是阿爾茨海默病患者最終認(rèn)知障礙的直接原因。現(xiàn)在，差不多兩年后，研究人員揭示，認(rèn)知障礙可以通過(guò)血液測(cè)試來(lái)預(yù)測(cè)。
星形膠質(zhì)細(xì)胞是大量存在于腦組織中的特化細(xì)胞。就像大腦中神經(jīng)膠質(zhì)免疫細(xì)胞的其他成員一樣，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)向神經(jīng)元細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，并保護(hù)它們免受病原體的侵害，來(lái)支持神經(jīng)元細(xì)胞。但由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不導(dǎo)電，而且一開(kāi)始似乎并不直接影響神經(jīng)元之間的相互交流，因此它們?cè)诮】岛图膊≈械淖饔帽缓鲆暳恕Ｆぬ卮髮W(xué)的最新研究改變了這一點(diǎn)。
“星形膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)調(diào)大腦淀粉樣蛋白和tau蛋白的關(guān)系，就像指揮樂(lè)隊(duì)的指揮一樣，”該研究作者、皮特大學(xué)博士后Bruna Bellaver博士說(shuō)。“這可能會(huì)改變?cè)擃I(lǐng)域的游戲規(guī)則，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)生物標(biāo)志物通常不會(huì)在任何主要疾病模型中被考慮。”
圖2 星形細(xì)胞反應(yīng)性影響Aβ相關(guān)tau蛋白磷酸化。
科學(xué)家們測(cè)試了三個(gè)獨(dú)立研究參與者的血液樣本，以檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的生物標(biāo)志物——膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)——以及病理性tau蛋白的存在。該研究表明，只有那些淀粉樣蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性均呈陽(yáng)性的患者才有證據(jù)表明tau蛋白病理逐漸發(fā)展，這表明易患阿爾茨海默病的臨床癥狀。
這一發(fā)現(xiàn)對(duì)未來(lái)阿爾茨海默病候選藥物的臨床試驗(yàn)具有直接意義。為了更快地阻止疾病進(jìn)展，試驗(yàn)正在向癥狀前疾病的早期階段轉(zhuǎn)移，這使得對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的正確早期診斷對(duì)成功至關(guān)重要。由于淀粉樣蛋白陽(yáng)性的個(gè)體中有很大一部分不會(huì)發(fā)展成臨床形式的阿爾茨海默氏癥，因此淀粉樣蛋白陽(yáng)性本身并不足以決定個(gè)體是否有資格接受治療。
將星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性標(biāo)記物(如GFAP)納入診斷測(cè)試，將有助于更好地選擇可能進(jìn)展到阿爾茨海默氏癥晚期的患者，因此，有助于微調(diào)選擇更有可能受益的治療干預(yù)措施的候選人。
參考資料：
[1] Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease
摘要：科學(xué)家們希望這項(xiàng)測(cè)試能夠提高早期阿爾茨海默氏癥診斷的準(zhǔn)確性，并幫助選擇可能從先發(fā)制人的治療干預(yù)中受益的候選人。
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和癡呆，使患者喪失許多富有成效的生命。在組織層面上，阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志是淀粉樣斑塊的積累——大腦神經(jīng)細(xì)胞之間的蛋白質(zhì)聚集體——以及神經(jīng)元內(nèi)部形成的被稱(chēng)為tau纏結(jié)的無(wú)序蛋白質(zhì)纖維團(tuán)塊。幾十年來(lái)，腦科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的積累不僅是阿爾茨海默病的征兆，也是其直接罪魁禍?zhǔn)住＿@種假設(shè)也導(dǎo)致藥品制造商大量投資于針對(duì)淀粉樣蛋白和tau蛋白的分子，而忽略了其他大腦過(guò)程的作用，比如神經(jīng)免疫系統(tǒng)。
為什么有些人會(huì)患上阿爾茨海默病，而有些人不會(huì)?而且，更令人費(fèi)解的是，為什么許多大腦中充滿(mǎn)了有毒淀粉樣蛋白聚集體的人——這是阿爾茨海默病的一個(gè)明顯跡象——永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥?匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員似乎找到了答案。今天發(fā)表在《Nature Medicine》上的一項(xiàng)改變游戲規(guī)則的新研究表明，被稱(chēng)為星形膠質(zhì)細(xì)胞的星形腦細(xì)胞是影響阿爾茨海默病進(jìn)展的關(guān)鍵。
圖1 研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞是影響阿爾茨海默病進(jìn)展的關(guān)鍵
通過(guò)對(duì)1000多名有或沒(méi)有淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知功能正常的老年人的血液進(jìn)行測(cè)試，皮特領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，只有那些同時(shí)有淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和異常星形膠質(zhì)細(xì)胞激活或反應(yīng)性血液標(biāo)志物的人，才會(huì)在未來(lái)發(fā)展為有癥狀的阿爾茨海默氏癥，這是旨在阻止病情發(fā)展的藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)。
“我們的研究認(rèn)為，檢測(cè)腦淀粉樣蛋白的存在以及星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的血液生物標(biāo)志物是識(shí)別最有可能發(fā)展為阿爾茨海默病的患者的最佳篩選方法，”皮特大學(xué)精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)副教授Tharick Pascoal醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。“這使得星形膠質(zhì)細(xì)胞成為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，挑戰(zhàn)了淀粉樣蛋白足以引發(fā)阿爾茨海默病的觀念。”
Pascoal等研究小組最近的發(fā)現(xiàn)表明，在引發(fā)神經(jīng)元死亡的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，其他大腦過(guò)程的中斷，比如腦部炎癥的加劇，可能與淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)本身一樣重要，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力迅速下降。
在他之前的研究中，Pascoal和他的研究小組發(fā)現(xiàn)，腦組織炎癥會(huì)引發(fā)大腦中病理性錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的擴(kuò)散，這是阿爾茨海默病患者最終認(rèn)知障礙的直接原因。現(xiàn)在，差不多兩年后，研究人員揭示，認(rèn)知障礙可以通過(guò)血液測(cè)試來(lái)預(yù)測(cè)。
星形膠質(zhì)細(xì)胞是大量存在于腦組織中的特化細(xì)胞。就像大腦中神經(jīng)膠質(zhì)免疫細(xì)胞的其他成員一樣，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)向神經(jīng)元細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，并保護(hù)它們免受病原體的侵害，來(lái)支持神經(jīng)元細(xì)胞。但由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不導(dǎo)電，而且一開(kāi)始似乎并不直接影響神經(jīng)元之間的相互交流，因此它們?cè)诮】岛图膊≈械淖饔帽缓鲆暳恕Ｆぬ卮髮W(xué)的最新研究改變了這一點(diǎn)。
“星形膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)調(diào)大腦淀粉樣蛋白和tau蛋白的關(guān)系，就像指揮樂(lè)隊(duì)的指揮一樣，”該研究作者、皮特大學(xué)博士后Bruna Bellaver博士說(shuō)。“這可能會(huì)改變?cè)擃I(lǐng)域的游戲規(guī)則，因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)生物標(biāo)志物通常不會(huì)在任何主要疾病模型中被考慮。”
圖2 星形細(xì)胞反應(yīng)性影響Aβ相關(guān)tau蛋白磷酸化。
科學(xué)家們測(cè)試了三個(gè)獨(dú)立研究參與者的血液樣本，以檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的生物標(biāo)志物——膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)——以及病理性tau蛋白的存在。該研究表明，只有那些淀粉樣蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性均呈陽(yáng)性的患者才有證據(jù)表明tau蛋白病理逐漸發(fā)展，這表明易患阿爾茨海默病的臨床癥狀。
這一發(fā)現(xiàn)對(duì)未來(lái)阿爾茨海默病候選藥物的臨床試驗(yàn)具有直接意義。為了更快地阻止疾病進(jìn)展，試驗(yàn)正在向癥狀前疾病的早期階段轉(zhuǎn)移，這使得對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的正確早期診斷對(duì)成功至關(guān)重要。由于淀粉樣蛋白陽(yáng)性的個(gè)體中有很大一部分不會(huì)發(fā)展成臨床形式的阿爾茨海默氏癥，因此淀粉樣蛋白陽(yáng)性本身并不足以決定個(gè)體是否有資格接受治療。
將星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性標(biāo)記物(如GFAP)納入診斷測(cè)試，將有助于更好地選擇可能進(jìn)展到阿爾茨海默氏癥晚期的患者，因此，有助于微調(diào)選擇更有可能受益的治療干預(yù)措施的候選人。
參考資料：
[1] Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease
