聚乙二醇（PEG）是一種由-(O-CH2-CH2)-重復(fù)單元組成的，具有良好的親水性和生物相容性的聚合物，可由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而成。單分散短鏈的小分子PEG衍生物，PEG的個(gè)數(shù)從2個(gè)到24個(gè)不等，分子量從100到1000之間不等，衍生物交聯(lián)的基團(tuán)包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基團(tuán)。
將活化的PEG與蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，可以改善蛋白質(zhì)的三維空間狀態(tài)，致使蛋白質(zhì)的各種生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，包括能夠讓蛋白質(zhì)的溶解度及化學(xué)穩(wěn)定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)、血漿清除率降低等。
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一類用于癌癥研究的靶向藥物，由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過(guò)連接子（Linker）偶聯(lián)組成。相較于傳統(tǒng)的小分子方法，ADC能夠增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的靶向性，并減少毒副作用，因此在腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有誘人的前景[1]。
Fig.1 ADC結(jié)構(gòu)
ADC開發(fā)中較大的挑戰(zhàn)之一是選擇合適的連接子，它將細(xì)胞毒性有效載荷偶聯(lián)到抗體上。連接子的化學(xué)性影響ADC的各種性能，包括毒性、特異性、穩(wěn)定性和效價(jià)，理想的Linker不應(yīng)誘導(dǎo)ADC聚集[3-4]，可防止有效載荷在血漿中的過(guò)早釋放，并在癌細(xì)胞內(nèi)有效釋放。因此已經(jīng)研究了多種可能的連接子結(jié)構(gòu)，連接子可以廣泛的分為可切割的（在血流中保持穩(wěn)定，并在癌細(xì)胞中釋放有效載荷）或不可切割的（依靠溶酶體降解來(lái)釋放藥物有效載荷）。
Fig.2 ADC作用機(jī)制[2]
在藥物遞送中，PEG可以用作抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的連接體，或者用作納米顆粒的表面涂層，以改善全身藥物遞送。研究發(fā)現(xiàn)，將單分散PEG插入小分子藥物中，可以增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，并可以減少高分子量PEG修飾聚合物時(shí)的空間位阻和結(jié)合作用，從而降低免疫原性，改善藥代動(dòng)力學(xué)，增加循環(huán)時(shí)間和降低毒性。
目前很多 ADC藥物開發(fā)都使用了PEG linker，截至目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物只有十多種，還有100多個(gè)處于臨床研究的不同階段，如Fig.3和Fig.4。國(guó)內(nèi)ADC起步較晚，研究仍集中于熱門靶點(diǎn)，主要為HER2和CD家族，相較于國(guó)外在抗體靶點(diǎn)、適應(yīng)癥和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面均存在進(jìn)一步提升空間。
Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy®（sacituzumab govitecan or IMMU-132）[5]
Fig.4 Triptolide in ADC[6]
Amine PEGs/Amino PEG，這是一類含有氨基的PEG連接體，可以與酸、琥珀酰亞胺基（NHS）活性酯或五氟苯基（PFP）酯反應(yīng)，用于標(biāo)記、化學(xué)修飾、表面或顆粒修飾。
單分散氨基PEG Linker產(chǎn)品
貨號(hào) | 產(chǎn)品 | 結(jié)構(gòu)式 | CAS |
EIE0079A | Amino-PEG2-propionic Acid NH2-PEG2-COOH |  | 791028-27-8 |
EIE0080A | Amino-PEG3-propionic Acid NH2-PEG3-COOH |  | 784105-33-5 |
EIE0081A | Amino-PEG4-propionic Acid NH2-PEG4-COOH |  | 663921-15-1 |
EIE0082A | Amino-PEG3-alcohol NH2-PEG3-OH |  | 6338-55-2 |
EIE0083A | Amino-PEG4-alcohol NH2-PEG4-OH |  | 86770-74-3 |
EIE0084A | Amino-PEG2-amine NH2-PEG2-NH2 |  | 929-59-9 |
EIE0085A | Amino-PEG2-acetic acid NH2-PEG2-CH2COOH |  | 134978-97-5 |
EIE0086A | Amino-PEG3-acetic acid NH2-PEG3-CH2COOH |  | 134978-99-7 |
EIE0087A | mPEG2-amine mPEG2-NH2 |  | 31576-51-9 |
EIE0088A | mPEG3-amine mPEG3-NH2 |  | 74654-07-2 |
EIE0089A | Azido-PEG2-amine N3-PEG2-NH2 |  | 166388-57-4 |
EIE0090A | Azido-PEG4-amine N3-PEG4-NH2 |  | 951671-92-4 |
EIE0091A | Propargyl-PEG2-amine Alkyne-PEG2-NH2 |  | 944561-44-8 |
EIE0092A | Propargyl-PEG5-amine Alkyne-PEG5-NH2 |  | 1589522-46-2 |
EIE0093A | t-Boc-N-amido-PEG2-amine BOC-NH-PEG2-NH2 |  | 153086-78-3 |
EIE0094A | t-boc-N-amido-PEG5-amine BOC-NH-PEG5-NH2 |  | 189209-27-6 |
EIE0095A | Tosylate-PEG2-Amine Tos-PEG2-NH2 |  | 1246286-33-8 |
EIE0096A | Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl |  | 2341841-01-6 |
EIE0097A | Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2 |  | 1957236-20-2 |
參考文獻(xiàn)
[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.
[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.
[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.
[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.
[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.
[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.
聚乙二醇（PEG）是一種由-(O-CH2-CH2)-重復(fù)單元組成的，具有良好的親水性和生物相容性的聚合物，可由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而成。單分散短鏈的小分子PEG衍生物，PEG的個(gè)數(shù)從2個(gè)到24個(gè)不等，分子量從100到1000之間不等，衍生物交聯(lián)的基團(tuán)包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基團(tuán)。
將活化的PEG與蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，可以改善蛋白質(zhì)的三維空間狀態(tài)，致使蛋白質(zhì)的各種生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，包括能夠讓蛋白質(zhì)的溶解度及化學(xué)穩(wěn)定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)、血漿清除率降低等。
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一類用于癌癥研究的靶向藥物，由靶向腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（Antibody）與不同數(shù)目的小分子毒素（Payload）通過(guò)連接子（Linker）偶聯(lián)組成。相較于傳統(tǒng)的小分子方法，ADC能夠增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的靶向性，并減少毒副作用，因此在腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有誘人的前景[1]。
Fig.1 ADC結(jié)構(gòu)
ADC開發(fā)中較大的挑戰(zhàn)之一是選擇合適的連接子，它將細(xì)胞毒性有效載荷偶聯(lián)到抗體上。連接子的化學(xué)性影響ADC的各種性能，包括毒性、特異性、穩(wěn)定性和效價(jià)，理想的Linker不應(yīng)誘導(dǎo)ADC聚集[3-4]，可防止有效載荷在血漿中的過(guò)早釋放，并在癌細(xì)胞內(nèi)有效釋放。因此已經(jīng)研究了多種可能的連接子結(jié)構(gòu)，連接子可以廣泛的分為可切割的（在血流中保持穩(wěn)定，并在癌細(xì)胞中釋放有效載荷）或不可切割的（依靠溶酶體降解來(lái)釋放藥物有效載荷）。
Fig.2 ADC作用機(jī)制[2]
在藥物遞送中，PEG可以用作抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的連接體，或者用作納米顆粒的表面涂層，以改善全身藥物遞送。研究發(fā)現(xiàn)，將單分散PEG插入小分子藥物中，可以增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期，并可以減少高分子量PEG修飾聚合物時(shí)的空間位阻和結(jié)合作用，從而降低免疫原性，改善藥代動(dòng)力學(xué)，增加循環(huán)時(shí)間和降低毒性。
目前很多 ADC藥物開發(fā)都使用了PEG linker，截至目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物只有十多種，還有100多個(gè)處于臨床研究的不同階段，如Fig.3和Fig.4。國(guó)內(nèi)ADC起步較晚，研究仍集中于熱門靶點(diǎn)，主要為HER2和CD家族，相較于國(guó)外在抗體靶點(diǎn)、適應(yīng)癥和ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等方面均存在進(jìn)一步提升空間。
Fig.3 anti-TROP2 Trodelvy®（sacituzumab govitecan or IMMU-132）[5]
Fig.4 Triptolide in ADC[6]
Amine PEGs/Amino PEG，這是一類含有氨基的PEG連接體，可以與酸、琥珀酰亞胺基（NHS）活性酯或五氟苯基（PFP）酯反應(yīng)，用于標(biāo)記、化學(xué)修飾、表面或顆粒修飾。
單分散氨基PEG Linker產(chǎn)品
貨號(hào) | 產(chǎn)品 | 結(jié)構(gòu)式 | CAS |
EIE0079A | Amino-PEG2-propionic Acid NH2-PEG2-COOH | | 791028-27-8 |
EIE0080A | Amino-PEG3-propionic Acid NH2-PEG3-COOH | | 784105-33-5 |
EIE0081A | Amino-PEG4-propionic Acid NH2-PEG4-COOH | | 663921-15-1 |
EIE0082A | Amino-PEG3-alcohol NH2-PEG3-OH | | 6338-55-2 |
EIE0083A | Amino-PEG4-alcohol NH2-PEG4-OH | | 86770-74-3 |
EIE0084A | Amino-PEG2-amine NH2-PEG2-NH2 | | 929-59-9 |
EIE0085A | Amino-PEG2-acetic acid NH2-PEG2-CH2COOH | | 134978-97-5 |
EIE0086A | Amino-PEG3-acetic acid NH2-PEG3-CH2COOH | | 134978-99-7 |
EIE0087A | mPEG2-amine mPEG2-NH2 | | 31576-51-9 |
EIE0088A | mPEG3-amine mPEG3-NH2 | | 74654-07-2 |
EIE0089A | Azido-PEG2-amine N3-PEG2-NH2 | | 166388-57-4 |
EIE0090A | Azido-PEG4-amine N3-PEG4-NH2 | | 951671-92-4 |
EIE0091A | Propargyl-PEG2-amine Alkyne-PEG2-NH2 | | 944561-44-8 |
EIE0092A | Propargyl-PEG5-amine Alkyne-PEG5-NH2 | | 1589522-46-2 |
EIE0093A | t-Boc-N-amido-PEG2-amine BOC-NH-PEG2-NH2 | | 153086-78-3 |
EIE0094A | t-boc-N-amido-PEG5-amine BOC-NH-PEG5-NH2 | | 189209-27-6 |
EIE0095A | Tosylate-PEG2-Amine Tos-PEG2-NH2 | | 1246286-33-8 |
EIE0096A | Thalidomide-O-PEG5-amine hydrochloride Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl | | 2341841-01-6 |
EIE0097A | Thalidomide-O-amido-PEG3-NH2 | | 1957236-20-2 |
參考文獻(xiàn)
[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.
[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.
[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.
[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.
[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.
[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.
