摘要：澳大利亞研究人員解開了癌癥發(fā)展最重要的驅(qū)動因素——在一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白——以及它是如何促進腫瘤生長的。
來自WEHI的研究人員解開了癌癥發(fā)展最重要的驅(qū)動因素——在一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白——以及它是如何促進腫瘤生長的謎團。
TP53蛋白是一種腫瘤抑制因子，在防止癌細胞形成方面起著至關(guān)重要的作用。但當(dāng)它發(fā)生突變并在細胞中出現(xiàn)缺陷時，這種蛋白質(zhì)會顯著增加一個人患癌癥的風(fēng)險。研究人員首次揭示了突變蛋白的哪些行為對促進腫瘤生長至關(guān)重要——這一發(fā)現(xiàn)可能為治療方案的發(fā)展提供新的方向。
研究結(jié)果首次表明，TP53突變蛋白的哪些特征對推動癌癥生長至關(guān)重要。
這種蛋白質(zhì)的突變是癌癥發(fā)展的最大驅(qū)動力，在全球一半的人類癌癥中都有發(fā)現(xiàn)。
這一發(fā)現(xiàn)將有助于重新思考用TP53突變治療癌癥的方法，從而在未來帶來新的和改進的癌癥治療方法。
當(dāng)它正常工作時，TP53蛋白作為一種強大的防御機制，通過確保受損DNA的細胞要么得到修復(fù)，要么從我們的身體中移除，從而防止癌癥的發(fā)展。
如果身體的細胞分裂過程出錯，或者基因遺傳，這種蛋白質(zhì)的突變可以由各種環(huán)境因素引發(fā)，比如暴露在紫外線輻射下。
這些異常可能導(dǎo)致功能失調(diào)的蛋白質(zhì)失去了調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)的關(guān)鍵能力，從而阻止腫瘤的發(fā)展和生長。這就是所謂的功能喪失。
此外，一些研究人員認(rèn)為，這些突變也會導(dǎo)致一種幫助癌細胞存活和增殖的超負荷蛋白質(zhì)，即所謂的功能獲得。
在一項發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上的新研究中，來自WEHI和Trento大學(xué)(意大利)的研究人員通過證明哪種功能有助于突變的TP53促進腫瘤生長，回答了一個古老的問題。該論文的共同通訊作者、副教授杰瑪·凱利(Gemma Kelly)說，了解這些突變究竟是如何導(dǎo)致癌癥的，對于了解如何治療患有功能失調(diào)蛋白質(zhì)的癌癥患者至關(guān)重要。
圖1 突變蛋白TP53的功能缺失而非功能獲得特性對于一系列癌癥細胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要
“我們的研究提供了第一個證據(jù)，表明實際上是功能喪失影響了癌癥的生長。我們沒有發(fā)現(xiàn)功能獲得導(dǎo)致癌癥生長的證據(jù)，”WEHI血細胞和血癌部門實驗室主任Kelly副教授說。
“這很重要，因為到目前為止，還沒有太多的證據(jù)可以正確地表明是蛋白質(zhì)的喪失還是功能的獲得刺激了癌癥的生長。”
“如果你看看人類所有的癌癥，大約50%的癌癥都有TP53突變。特定的癌癥，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都有這些蛋白質(zhì)的缺陷。
“我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些突變的理解，這有助于重新思考如何在開發(fā)新的癌癥治療方法時靶向它們。”
前所未有的數(shù)據(jù)探索
該研究利用強大的基因編輯工具CRISPR去除了12種不同的突變版本的蛋白質(zhì)，據(jù)報道這些蛋白質(zhì)具有功能獲得效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是癌細胞的生長還是對化療的反應(yīng)，都沒有發(fā)生變化。
利用與特倫托大學(xué)(意大利)的重要合作，研究小組還能夠恢復(fù)TP53在蛋白質(zhì)突變時失去的正常功能。他們在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，這種方法可以減少癌癥的生長。
第一作者Zilu Wang博士以前所未有的深入方式使用DepMap數(shù)據(jù)庫中的這些模型和數(shù)據(jù)來鞏固研究結(jié)果。
Zilu Wang說:“有了這些工具，我可以評估157種不同的TP53突變。”
“我所研究的突變基本上可以解釋至少90%的TP53缺陷的人類癌癥，這將為開發(fā)新的抗癌策略提供重要的見解。”
未來的治療
共同通訊作者Andreas Strasser教授說，這些發(fā)現(xiàn)可以防止數(shù)億美元被浪費在開發(fā)無效藥物上。
WEHI血細胞和血癌部門負責(zé)人Strasser教授說:“目前正在進行的研究正在努力尋找針對功能獲得特征的第一種治療方法。”“我們的研究結(jié)果表明，這種治療方法沒有進一步的優(yōu)點，重點需要轉(zhuǎn)移到恢復(fù)突變蛋白失去的功能和正常的腫瘤抑制能力上。
參考資料
[1] Loss-of-function but not gain-of-function properties of mutant TP53 are critical for the proliferation, survival and metastasis of a broad range of cancer cells
摘要：澳大利亞研究人員解開了癌癥發(fā)展最重要的驅(qū)動因素——在一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白——以及它是如何促進腫瘤生長的。
來自WEHI的研究人員解開了癌癥發(fā)展最重要的驅(qū)動因素——在一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白——以及它是如何促進腫瘤生長的謎團。
TP53蛋白是一種腫瘤抑制因子，在防止癌細胞形成方面起著至關(guān)重要的作用。但當(dāng)它發(fā)生突變并在細胞中出現(xiàn)缺陷時，這種蛋白質(zhì)會顯著增加一個人患癌癥的風(fēng)險。研究人員首次揭示了突變蛋白的哪些行為對促進腫瘤生長至關(guān)重要——這一發(fā)現(xiàn)可能為治療方案的發(fā)展提供新的方向。
研究結(jié)果首次表明，TP53突變蛋白的哪些特征對推動癌癥生長至關(guān)重要。
這種蛋白質(zhì)的突變是癌癥發(fā)展的最大驅(qū)動力，在全球一半的人類癌癥中都有發(fā)現(xiàn)。
這一發(fā)現(xiàn)將有助于重新思考用TP53突變治療癌癥的方法，從而在未來帶來新的和改進的癌癥治療方法。
當(dāng)它正常工作時，TP53蛋白作為一種強大的防御機制，通過確保受損DNA的細胞要么得到修復(fù)，要么從我們的身體中移除，從而防止癌癥的發(fā)展。
如果身體的細胞分裂過程出錯，或者基因遺傳，這種蛋白質(zhì)的突變可以由各種環(huán)境因素引發(fā)，比如暴露在紫外線輻射下。
這些異常可能導(dǎo)致功能失調(diào)的蛋白質(zhì)失去了調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)的關(guān)鍵能力，從而阻止腫瘤的發(fā)展和生長。這就是所謂的功能喪失。
此外，一些研究人員認(rèn)為，這些突變也會導(dǎo)致一種幫助癌細胞存活和增殖的超負荷蛋白質(zhì)，即所謂的功能獲得。
在一項發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上的新研究中，來自WEHI和Trento大學(xué)(意大利)的研究人員通過證明哪種功能有助于突變的TP53促進腫瘤生長，回答了一個古老的問題。該論文的共同通訊作者、副教授杰瑪·凱利(Gemma Kelly)說，了解這些突變究竟是如何導(dǎo)致癌癥的，對于了解如何治療患有功能失調(diào)蛋白質(zhì)的癌癥患者至關(guān)重要。
圖1 突變蛋白TP53的功能缺失而非功能獲得特性對于一系列癌癥細胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要
“我們的研究提供了第一個證據(jù)，表明實際上是功能喪失影響了癌癥的生長。我們沒有發(fā)現(xiàn)功能獲得導(dǎo)致癌癥生長的證據(jù)，”WEHI血細胞和血癌部門實驗室主任Kelly副教授說。
“這很重要，因為到目前為止，還沒有太多的證據(jù)可以正確地表明是蛋白質(zhì)的喪失還是功能的獲得刺激了癌癥的生長。”
“如果你看看人類所有的癌癥，大約50%的癌癥都有TP53突變。特定的癌癥，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，通常都有這些蛋白質(zhì)的缺陷。
“我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些突變的理解，這有助于重新思考如何在開發(fā)新的癌癥治療方法時靶向它們。”
前所未有的數(shù)據(jù)探索
該研究利用強大的基因編輯工具CRISPR去除了12種不同的突變版本的蛋白質(zhì)，據(jù)報道這些蛋白質(zhì)具有功能獲得效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，無論是癌細胞的生長還是對化療的反應(yīng)，都沒有發(fā)生變化。
利用與特倫托大學(xué)(意大利)的重要合作，研究小組還能夠恢復(fù)TP53在蛋白質(zhì)突變時失去的正常功能。他們在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，這種方法可以減少癌癥的生長。
第一作者Zilu Wang博士以前所未有的深入方式使用DepMap數(shù)據(jù)庫中的這些模型和數(shù)據(jù)來鞏固研究結(jié)果。
Zilu Wang說:“有了這些工具，我可以評估157種不同的TP53突變。”
“我所研究的突變基本上可以解釋至少90%的TP53缺陷的人類癌癥，這將為開發(fā)新的抗癌策略提供重要的見解。”
未來的治療
共同通訊作者Andreas Strasser教授說，這些發(fā)現(xiàn)可以防止數(shù)億美元被浪費在開發(fā)無效藥物上。
WEHI血細胞和血癌部門負責(zé)人Strasser教授說:“目前正在進行的研究正在努力尋找針對功能獲得特征的第一種治療方法。”“我們的研究結(jié)果表明，這種治療方法沒有進一步的優(yōu)點，重點需要轉(zhuǎn)移到恢復(fù)突變蛋白失去的功能和正常的腫瘤抑制能力上。
參考資料
[1] Loss-of-function but not gain-of-function properties of mutant TP53 are critical for the proliferation, survival and metastasis of a broad range of cancer cells
