摘要：密歇根大學(xué)健康羅格爾癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了一種機制，會導(dǎo)致基于免疫的癌癥治療產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道問題。
密歇根大學(xué)健康羅格爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新機制，這種機制會導(dǎo)致基于免疫的癌癥治療出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道問題。
他們還找到了一種方法，既能發(fā)揮免疫療法的抗癌作用，又不會產(chǎn)生副作用。
研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
圖1 CD4+T細(xì)胞的微生物群依賴性激活通過Fcγ受體誘導(dǎo)CTLA-4阻斷相關(guān)結(jié)腸炎
“這是一個很好的例子，說明了解一種機制如何幫助開發(fā)一種更有益的替代療法。一旦我們確定了導(dǎo)致結(jié)腸炎的機制，我們就可以找到克服這個問題的方法，在保持抗腫瘤作用的同時預(yù)防結(jié)腸炎，”密歇根醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授、資深研究作者Gabriel Nunez醫(yī)學(xué)博士說。
免疫療法已經(jīng)成為一種很有前景的治療幾種癌癥的方法。但免疫檢查點抑制劑也會引起嚴(yán)重的副作用，包括消化道炎癥--結(jié)腸炎。
結(jié)腸炎會引起嚴(yán)重的胃腸道不適，一些患者會因此停止癌癥治療。
研究人員面臨的問題是，當(dāng)病人患上結(jié)腸炎時，實驗室小鼠卻沒有。所以研究人員無法研究是什么導(dǎo)致了這種副作用。
為了解決這個問題，包括Bernard C. Lo博士在內(nèi)的Rogel團(tuán)隊創(chuàng)建了一個新的小鼠模型，將野生捕獲的小鼠的微生物群注射到傳統(tǒng)的小鼠模型中。
在這個模型中，小鼠在注射用于腫瘤免疫治療的抗體后確實發(fā)生了結(jié)腸炎。現(xiàn)在，研究人員可以追溯這種機制，看看是什么導(dǎo)致了這種反應(yīng)。
事實上，結(jié)腸炎的發(fā)展是因為腸道微生物群的組成，它導(dǎo)致免疫T細(xì)胞過度激活，而抑制T細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腸道中被刪除。
這種情況發(fā)生在免疫檢查點抗體的一個特定結(jié)構(gòu)域中。
研究人員隨后移除了該區(qū)域，他們發(fā)現(xiàn)該區(qū)域仍能產(chǎn)生強烈的抗腫瘤反應(yīng)，但不會誘發(fā)結(jié)腸炎。
“以前，有一些數(shù)據(jù)表明某些細(xì)菌的存在與治療反應(yīng)有關(guān)。但并沒有證明微生物群對結(jié)腸炎的發(fā)生至關(guān)重要。這項工作首次表明，微生物群對免疫檢查點抑制導(dǎo)致結(jié)腸炎的發(fā)生至關(guān)重要”。
為了跟進(jìn)他們在小鼠身上的觀察結(jié)果，研究人員重新分析了先前報道的研究數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自于接受免疫檢查點抗體治療的患者的人類細(xì)胞，這加強了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在誘導(dǎo)結(jié)腸炎中的作用。
他們用來阻止結(jié)腸炎的抗體是由Takeda Pharmaceuticals公司開發(fā)的。
Rogel團(tuán)隊計劃進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步了解導(dǎo)致結(jié)腸炎的機制，并尋求臨床合作伙伴將這些知識應(yīng)用于臨床試驗。
參考資料
[1] Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade-associated colitis via Fcγ receptors
摘要：密歇根大學(xué)健康羅格爾癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了一種機制，會導(dǎo)致基于免疫的癌癥治療產(chǎn)生嚴(yán)重的胃腸道問題。
密歇根大學(xué)健康羅格爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新機制，這種機制會導(dǎo)致基于免疫的癌癥治療出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道問題。
他們還找到了一種方法，既能發(fā)揮免疫療法的抗癌作用，又不會產(chǎn)生副作用。
研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。
圖1 CD4+T細(xì)胞的微生物群依賴性激活通過Fcγ受體誘導(dǎo)CTLA-4阻斷相關(guān)結(jié)腸炎
“這是一個很好的例子，說明了解一種機制如何幫助開發(fā)一種更有益的替代療法。一旦我們確定了導(dǎo)致結(jié)腸炎的機制，我們就可以找到克服這個問題的方法，在保持抗腫瘤作用的同時預(yù)防結(jié)腸炎，”密歇根醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授、資深研究作者Gabriel Nunez醫(yī)學(xué)博士說。
免疫療法已經(jīng)成為一種很有前景的治療幾種癌癥的方法。但免疫檢查點抑制劑也會引起嚴(yán)重的副作用，包括消化道炎癥--結(jié)腸炎。
結(jié)腸炎會引起嚴(yán)重的胃腸道不適，一些患者會因此停止癌癥治療。
研究人員面臨的問題是，當(dāng)病人患上結(jié)腸炎時，實驗室小鼠卻沒有。所以研究人員無法研究是什么導(dǎo)致了這種副作用。
為了解決這個問題，包括Bernard C. Lo博士在內(nèi)的Rogel團(tuán)隊創(chuàng)建了一個新的小鼠模型，將野生捕獲的小鼠的微生物群注射到傳統(tǒng)的小鼠模型中。
在這個模型中，小鼠在注射用于腫瘤免疫治療的抗體后確實發(fā)生了結(jié)腸炎。現(xiàn)在，研究人員可以追溯這種機制，看看是什么導(dǎo)致了這種反應(yīng)。
事實上，結(jié)腸炎的發(fā)展是因為腸道微生物群的組成，它導(dǎo)致免疫T細(xì)胞過度激活，而抑制T細(xì)胞激活的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腸道中被刪除。
這種情況發(fā)生在免疫檢查點抗體的一個特定結(jié)構(gòu)域中。
研究人員隨后移除了該區(qū)域，他們發(fā)現(xiàn)該區(qū)域仍能產(chǎn)生強烈的抗腫瘤反應(yīng)，但不會誘發(fā)結(jié)腸炎。
“以前，有一些數(shù)據(jù)表明某些細(xì)菌的存在與治療反應(yīng)有關(guān)。但并沒有證明微生物群對結(jié)腸炎的發(fā)生至關(guān)重要。這項工作首次表明，微生物群對免疫檢查點抑制導(dǎo)致結(jié)腸炎的發(fā)生至關(guān)重要”。
為了跟進(jìn)他們在小鼠身上的觀察結(jié)果，研究人員重新分析了先前報道的研究數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來自于接受免疫檢查點抗體治療的患者的人類細(xì)胞，這加強了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在誘導(dǎo)結(jié)腸炎中的作用。
他們用來阻止結(jié)腸炎的抗體是由Takeda Pharmaceuticals公司開發(fā)的。
Rogel團(tuán)隊計劃進(jìn)行更多的研究，進(jìn)一步了解導(dǎo)致結(jié)腸炎的機制，并尋求臨床合作伙伴將這些知識應(yīng)用于臨床試驗。
參考資料
[1] Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade-associated colitis via Fcγ receptors
